Прамипексол и риск серьезных нежелательных явлений

*Резюме*

Предыстория: Прамипексол, агонист дофамина, используемый для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног, преимущественно выводится почками. Несмотря на это, в настоящее время нет прямых данных, оценивающих его безопасность или эффективность у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). В 2012 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило предупреждение о безопасности в связи с потенциальным повышенным риском сердечной недостаточности при применении прамипексола, основанное на двух эпидемиологических исследованиях. Хотя в инструкциях к препарату рекомендуются снижения дозы при ХБП, отсутствие надежных клинических данных создает значительный пробел в понимании рисков и преимуществ прамипексола у этой популяции. Используя новый высокопроизводительный вычислительный подход, исследователи идентифицировали прамипексол как потенциальную проблему безопасности среди пожилых людей с продвинутой ХБП (рСКФ <45 мл/мин/1,73 м²). Начало применения прамипексола в амбулаторных условиях было связано с более высоким 30-дневным риском неблагоприятных исходов по сравнению с аналогичной когортой не принимавших препарат. Эти исходы включали композитный показатель: госпитализации по любой причине, посещения отделения неотложной помощи или смертность от всех причин.

Чтобы подтвердить эти данные, исследователи планируют провести популяционное когортное исследование среди пожилых людей в Онтарио, Канада, сравнивая риск серьезных нежелательных явлений среди тех, кто начинает лечение более высокой дозой по сравнению с более низкой дозой прамипексола в амбулаторных условиях.

Методы: В исследование будут включены пожилые люди (≥66 лет) с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² (не получающие диализ и не имеющие истории трансплантации почки), которым было выписано новое амбулаторное назначение перорального прамипексола. В Онтарио выборка будет набираться с 1 января 2008 года по 1 декабря 2024 года. Дата назначения будет индексной датой (начало наблюдения за когортой). Пожилые люди с продвинутой ХБП, начинающие лечение прамипексолом, будут разделены на две группы в зависимости от их дозировки: высокая доза (0,25 или 0,375 мг/сутки) и низкая доза (0,125 мг/сутки). Исследователи будут использовать взвешивание по склонности (propensity score weighting), чтобы гарантировать хорошую сбалансированность групп по всеобъемлющему набору измеренных исходных характеристик.

Исход для пациента будет представлять собой 30-дневный композитный показатель: госпитализация по любой причине, посещение отделения неотложной помощи или смертность.

*Обзор литературы*

Прамипексол, агонист дофамина, широко назначается для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног (СБН) благодаря своей эффективности в контроле двигательных и сенсорных симптомов. Однако его фармакокинетический профиль, характеризующийся преимущественным почечным выведением (примерно 90% препарата выводится почками в неизмененном виде), создает значительные трудности для пациентов с ХБП, у которых может происходить накопление препарата и усиление побочных эффектов. У взрослых с нарушенной функцией почек клиренс прамипексола снижается примерно на 75% при тяжелом поражении почек (клиренс креатинина [КК] ~20 мл/мин) и примерно на 60% при умеренном поражении (КК ~40 мл/мин). Кроме того, у пожилых людей (≥65 лет) период полувыведения увеличивается примерно на 40%, а клиренс препарата снижается примерно на 30%, что в значительной степени связано с возрастным снижением функции почек. Хотя в инструкциях к препарату рекомендуются корректировки дозы при ХБП, существует ограниченное количество клинических данных, информирующих о безопасности прамипексола у пациентов с продвинутой ХБП (рСКФ <45 мл/мин/1,73 м²).

Обеспокоенность по поводу сердечно-сосудистой безопасности прамипексола дополнительно осложняет его применение в этой популяции. В 2012 году FDA США выпустило сообщение о безопасности, ссылаясь на эпидемиологические исследования, которые предполагали потенциальный повышенный риск сердечной недостаточности, хотя причинно-следственная связь не была твердо установлена. Распространяется ли этот риск на пациентов с ХБП — у которых часто наблюдается повышенная восприимчивость к задержке жидкости, аритмиям и гемодинамической нестабильности — неизвестно. Эти опасения особенно актуальны для пожилых людей, которые непропорционально сильно страдают от нежелательных лекарственных реакций и часто недостаточно представлены в клинических испытаниях, несмотря на высокие показатели полипрагмазии и возрастного снижения функции почек. Многие лекарственные средства, включая прамипексол, выводятся через почки и поэтому могут требовать корректировки дозы или даже отказа от применения у пациентов со сниженной функцией почек. Однако рекомендации по назначению и инструкции к препаратам часто не содержат четких рекомендаций для этой популяции.

Используя высокопроизводительный вычислительный подход для оценки безопасности лекарств, исследователи ранее выявили потенциальное 30-дневное повышение риска обращений в скорую помощь, госпитализаций и смертности после начала применения прамипексола. Понимание рисков начала лечения более высокими по сравнению с более низкими дозами прамипексола у пожилых людей с продвинутой ХБП может быть использовано для руководства безопасным назначением и улучшения исходов в этой популяции.

*Цели*

Существует ли более высокий 30-дневный риск композитного исхода (госпитализация по любой причине, обращение в скорую помощь по любой причине или смертность от всех причин) среди пожилых людей с продвинутой ХБП (рСКФ <45 мл/мин на 1,73 м², но не получающих диализ и не имеющих истории трансплантации почки), которые начинают лечение более высокой дозой (0,25 или 0,375 мг/сутки) по сравнению с более низкой дозой (0,125 мг/сутки) прамипексола в амбулаторных условиях?

*Дизайн и условия исследования*

Исследователи предлагают популяционное ретроспективное когортное исследование с использованием связанных административных данных о здоровье из Онтарио, Канада. Если когорта в Онтарио будет слишком мала для получения надежных оценок, исследователи дополнят исследование, проведя анализ с использованием административных данных о здоровье из Альберты.

Данные Онтарио будут получены из ICES (ices.on.ca). Он предлагает защищенные, зашифрованные данные на индивидуальном уровне для жителей Онтарио, все из которых имеют универсальный доступ к больничным и врачебным услугам в рамках государственной системы здравоохранения с единым плательщиком. Использование данных в этом исследовании разрешено в соответствии с разделом 45 Закона Онтарио о защите персональной медицинской информации, который не требует рассмотрения комитетом по этике исследований. Информация, необходимая для анализа первичных исходов, доступна в конкретных базах данных системы ICES: данные о госпитализациях по всем причинам доступны в Базе данных выписных эпикризов Канадского института информации о здоровье, данные о посещениях неотложной помощи — в Национальной системе отчетности по амбулаторной помощи, данные о смертности — в Реестре зарегистрированных лиц.

Если исследователи решат также провести исследование в Альберте и объединить результаты с данными Онтарио, доступ к данным Альберты будет осуществляться через Сеть по заболеваниям почек Альберты (AKDN). Этот набор данных заканчивается примерно в 2021 году.

Исследователи публично регистрируют протокол нашего исследования и документируют описание, дизайн и статистический анализ до проведения анализа исходов. Результаты этого исследования будут представлены в соответствии с руководящими принципами отчетности RECORD.

*Исследуемая популяция*

Исследователи включат всех пожилых людей (≥66 лет) с рСКФ <45 мл/мин на 1,73 м² (не получающих диализ и не имеющих истории трансплантации почки), которые получили новое амбулаторное назначение перорального прамипексола в амбулаторной аптеке по программе льготных лекарств Онтарио (ODB) с 1 января 2008 года по 1 декабря 2024 года. Дата выдачи рецепта будет служить индексной датой, и будет включен только первый подходящий рецепт, чтобы обеспечить уникальный вход в когорту, и каждый человек может войти в когорту только один раз.

*Исходные характеристики*

Медицинские карты, файлы переписи, записи о выписке из больниц, лабораторные данные и счета врачей предоставят исходные переменные, включая демографические характеристики (такие как возраст, пол, проживание в сельской местности, квинтиль дохода по району), сопутствующие заболевания и использование лекарств. Исходные сопутствующие заболевания и использование медицинских услуг будут оцениваться с использованием периодов ретроспективного анализа за 5 лет и 1 год до индексной даты. Исходное использование лекарств будет оцениваться в течение 120 дней до индексной даты.

*План статистического анализа*

Программное обеспечение:

Все статистические анализы будут проводиться с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина).

Описательная статистика:

Категориальные переменные будут представлены в виде частот и пропорций, в то время как непрерывные переменные будут представлены в виде средних значений со стандартными отклонениями (СО) или медиан с межквартильными размахами (МКР), в зависимости от ситуации. Различия в исходных характеристиках между группами высокой дозы (0,25 или 0,375 мг/сутки) и низкой дозы (0,125 мг/сутки) будут исследованы с использованием стандартизированных разностей, при этом различия ≥10% будут считаться значимыми.

Балансировка групп сравнения:

Исследователи будут использовать взвешивание по обратной вероятности лечения на основе склонности (propensity score), чтобы сбалансировать исходные характеристики между группами высокой и низкой дозы на основе их исходных характеристик, включая известные показатели для применения прамипексола.

Исследователи проведут многомерный логистический регрессионный анализ для генерации баллов склонности с использованием всех исходных характеристик. Будут использованы веса среднего эффекта лечения среди леченых (ATT), где пациентам в группе низкой дозы будут присвоены веса, рассчитанные как (балл склонности / [1 - балл склонности]). В то же время пациенты в группе высокой дозы получат вес, равный 1. Этот метод создаст взвешенную псевдовыборку пациентов в референтной группе (т.е. низкая доза: прамипексол 0,125 мг/сутки) с аналогичным распределением измеренных характеристик, как в группе высокой дозы (прамипексол 0,25 или 0,375 мг/сутки). Исходные характеристики между группами будут сравниваться с использованием стандартизированных разностей во взвешенных и невзвешенных выборках, при этом различия, превышающие 10%, будут считаться значимыми.

Регрессионный анализ:

Для оценки первичного исхода — композитного показателя госпитализации по любой причине, посещения отделения неотложной помощи по любой причине или смертности от всех причин — исследователи применят модифицированный регрессионный анализ Пуассона для оценки относительного риска (ОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ) и биномиальную регрессию для оценки разности рисков (РР) с 95% ДИ с использованием взвешенной когорты, где группа низкой дозы прамипексола (0,125 мг/сутки) будет служить референтом.

Вторичный анализ:

Исследователи проведут независимое тестирование для всех вторичных и механистических исходов без поправки на множественные сравнения. Каждый тест будет выполнен и представлен независимо. В соответствии с лучшими практиками, исследователи представят P-значение для первичного исхода и представят все вторичные и механистические исходы с использованием точечных оценок с 95% доверительными интервалами, признавая их как разведочные анализы.

Дополнительный анализ:

Исследователи проведут четыре дополнительных анализа.

1. Модификация эффекта (EMM):

   Для EMM исследователи расширят нашу когорту до всех уровней рСКФ и разделят их на три группы: рСКФ ≥60, 45-<60 и <45 мл/мин/1,73 м². Исходные характеристики между группами высокой дозы (0,25 или 0,375 мг/сутки) и низкой дозы (0,125 мг/сутки) прамипексола будут оценены с использованием стандартизированных разностей для всех категорий функции почек вместе, а затем внутри каждой из трех категорий рСКФ (≥60, 45-<60 и <45 мл/мин/1,73 м²).

   Для дальнейшей балансировки исходных характеристик между группами высокой и низкой дозы прамипексола исследователи применят метод IPTW (описанный выше) на основе баллов склонности для всех категорий рСКФ вместе и внутри каждой из трех категорий рСКФ.

   EMM будет оценена как по аддитивной, так и по мультипликативной шкалам.

   • Для аддитивного взаимодействия исследователи будут использовать биномиальную регрессию с тождественной связью для оценки разностей рисков, включая член взаимодействия между группами низкой и высокой дозы прамипексола и стратами рСКФ.
   • Для мультипликативного взаимодействия исследователи будут использовать модифицированный регрессионный анализ Пуассона для оценки относительных рисков, включая член взаимодействия между группами низкой и высокой дозы прамипексола и стратами рСКФ.
2. Исследователи проведут заранее запланированный анализ подгрупп для первичного исхода, стратифицированный по периодам до 2020 года (который перекрывается с высокопроизводительными вычислениями) (с 1 января 2008 года по 1 марта 2020 года) и после 2020 года (который не перекрывается с высокопроизводительными вычислениями) (со 2 марта 2020 года по 1 декабря 2024 года). Исследователи изучат, различается ли (модифицируется) связь между более высокой дозой по сравнению с более низкой дозой прамипексола и первичным исходом в двух категориях периодов (период до даты окончания высокопроизводительных вычислений и период после даты окончания высокопроизводительных вычислений).
3. В когорте новых пользователей прамипексола исследователи сравнят риск токсичности между теми, кто начинает лечение более высокой дозой (0,25 или 0,375 мг/сутки), и теми, кто принимает более низкую дозу (0,125 мг/сутки) прамипексола в амбулаторных условиях, по сравнению с не принимающими препарат, специально у пожилых пациентов с продвинутой ХБП (рСКФ <45 мл/мин на 1,73 м²). Исследователи применят первичные исходы исследования, используют те же исходные характеристики и применят методы статистического анализа, использованные в первичном анализе.
4. Исследователи проведут анализ E-значения, чтобы определить минимальную силу связи, которую неизмеряемый искажающий фактор должен иметь как с назначаемым препаратом, так и с интересующим исходом (при корректировке на измеренные ковариаты), чтобы устранить наблюдаемую связь.

*Объединение результатов исходов из Онтарио и Альберты*

Этот подход будет использоваться только в том случае, если исследователи решат провести анализ в Альберте.

Методы, сохраняющие конфиденциальность:

Исследователи планируют использовать метод, сохраняющий конфиденциальность, на основе модели Кокса для оценки относительных рисков в многоцентровых исследованиях, где данные на индивидуальном уровне не могут быть переданы из-за ограничений конфиденциальности, описанных Шу и др. (2025). Предлагаемый метод требует только однократной передачи сводных результатов из каждой провинции исследовательской группе. Он дает результаты, идентичные результатам соответствующей лог-биномиальной регрессии с объединенными данными на индивидуальном уровне. Метод был разработан путем адаптации подхода таблицы рисков для исходов выживаемости, предполагая стратифицированные провинциальные исходные риски и позволяя применять стратегии снижения искажения, такие как сопоставление или взвешивание по склонности, индивидуально в каждой провинции. Каждая провинция будет независимо рассчитывать эти сводные таблицы, используя свои данные на индивидуальном уровне. Сводные таблицы рисков, сгенерированные в Альберте, будут переданы в рамках однократной передачи данных аналитику координирующего центра, где они будут использоваться для оценки объединенных относительных рисков и 95% доверительных интервалов. Это позволит провести надежный и последовательный анализ, сохраняя конфиденциальность данных и соблюдая нормативные требования. Для соблюдения правил конфиденциальности с целью минимизации вероятности идентификации любого лица, во всех рукописях количество лиц подавляется в случае 5 или менее участников (указывается как ≤5). Все члены команды подпишут любые необходимые соглашения о конфиденциальности данных и использовании данных.