Pramipexol a riziko závažných nežádoucích příhod

*Souhrn*

Pozadí: Pramipexol, agonista dopaminu používaný k léčbě Parkinsonovy choroby a syndromu neklidných nohou, je převážně vylučován ledvinami. Navzdory tomu v současnosti neexistují přímé důkazy hodnotící jeho bezpečnost nebo účinnost u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD). V roce 2012 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) vydal bezpečnostní oznámení týkající se potenciálně zvýšeného rizika srdečního selhání u pramipexolu, založené na dvou epidemiologických studiích. Ačkoli souhrny údajů o přípravku doporučují snížení dávky u CKD, absence robustních klinických dat vytváří významnou mezeru v pochopení rizik a přínosů pramipexolu v této populaci. Pomocí nového výpočetního přístupu s vysokou propustností identifikovali výzkumníci pramipexol jako potenciální bezpečnostní problém u starších dospělých s pokročilým CKD (eGFR <45 ml/min/1,73 m²). Zahájení léčby pramipexolem v ambulantním prostředí bylo spojeno s vyšším 30denním rizikem nepříznivých výsledků ve srovnání s podobnou kohortou nepoužívajících. Tyto výsledky zahrnovaly kombinaci hospitalizací z jakéhokoli důvodu, návštěv pohotovosti nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

K ověření těchto zjištění plánují výzkumníci provést populační kohortovou studii mezi staršími dospělými v Ontariu v Kanadě, která porovná riziko závažných nežádoucích příhod u těch, kteří zahájí vyšší dávku versus nižší dávku pramipexolu v ambulantním prostředí.

Metody: Studie bude zahrnovat starší dospělé (≥66 let) s eGFR <45 ml/min/1,73 m² (kteří nedostávají dialýzu nebo nemají anamnézu transplantace ledvin), kterým byl předepsán nový ambulantní recept na perorální pramipexol. V Ontariu bude vzorek shromažďován od 1. ledna 2008 do 1. prosince 2024. Datum předpisu bude indexovým datem (začátek sledování kohorty). Starší dospělí s pokročilým CKD zahajující léčbu pramipexolem budou rozděleni do dvou skupin na základě jejich dávkování: vysoká dávka (0,25 nebo 0,375 mg/den) a nízká dávka (0,125 mg/den). Výzkumníci použijí vážení skóre propensity k zajištění, že skupiny jsou dobře vyvážené na komplexním souboru měřených základních charakteristik.

Výsledkem pacienta bude 30denní kombinace hospitalizace z jakékoli příčiny, návštěv pohotovosti nebo úmrtnosti.

*Přehled literatury*

Pramipexol, agonista dopaminu, je široce předepisován k léčbě Parkinsonovy choroby a syndromu neklidných nohou (RLS) díky své účinnosti v léčbě motorických a senzorických příznaků. Jeho farmakokinetický profil – charakterizovaný převážným renálním vylučováním, přičemž přibližně 90 % je primárně vylučováno ledvinami v nezměněné podobě – však představuje významné výzvy pro pacienty s CKD, kteří mohou zažívat kumulaci léku a zvýšené nežádoucí účinky. U dospělých s poruchou funkce ledvin je clearance pramipexolu snížena přibližně o 75 % při těžkém renálním poškození (clearance kreatininu [CrCl] ~20 ml/min) a asi o 60 % při středním poškození (CrCl ~40 ml/min). Navíc u starších dospělých (≥65 let) se eliminační poločas zvyšuje přibližně o 40 % a clearance léku klesá asi o 30 %, což je do značné míry přičítáno poklesu renální funkce souvisejícímu s věkem. Ačkoli souhrny údajů o přípravku doporučují úpravy dávek u CKD, existují omezené klinické důkazy informující o bezpečnosti pramipexolu u pacientů s pokročilým CKD (eGFR <45 ml/min/1,73 m²).

Obavy ohledně kardiovaskulární bezpečnosti pramipexolu dále komplikují jeho použití v této populaci. V roce 2012 vydal americký FDA bezpečnostní sdělení citující epidemiologické studie, které naznačovaly potenciálně zvýšené riziko srdečního selhání, ačkoli kauzalita nebyla pevně stanovena. Zda se toto riziko vztahuje i na pacienty s CKD – kteří často mají zvýšenou náchylnost k zadržování tekutin, arytmiím a hemodynamické nestabilitě – není známo. Tyto obavy jsou obzvláště významné u starších dospělých, kteří jsou nepřiměřeně postiženi nežádoucími reakcemi na léky a jsou často nedostatečně zastoupeni v klinických studiích navzdory vysoké míře polyfarmacie a poklesu funkce ledvin souvisejícímu s věkem. Mnoho léků, včetně pramipexolu, je vylučováno ledvinami, a proto může u pacientů se sníženou funkcí ledvin vyžadovat úpravu dávek nebo dokonce vyhnutí se. Předepisovací pokyny a souhrny údajů o přípravku však pro tuto populaci často postrádají jasná doporučení.

Pomocí výpočetního přístupu s vysokou propustností pro bezpečnost léků výzkumníci dříve identifikovali potenciální 30denní zvýšené riziko návštěv pohotovosti, hospitalizací a úmrtnosti po zahájení léčby pramipexolem. Porozumění rizikům zahájení vyšších versus nižších dávek pramipexolu u starších dospělých s pokročilým CKD může být použito k vedení bezpečného předepisování a lepších výsledků v této populaci.

*Cíle*

Existuje vyšší 30denní riziko kombinovaného výsledku hospitalizace z jakékoli příčiny nebo návštěv pohotovosti z jakékoli příčiny nebo úmrtnosti z jakékoli příčiny u starších dospělých s pokročilým CKD (eGFR <45 ml/min na 1,73 m², ale nedostávajících dialýzu nebo nemajících anamnézu transplantace ledvin), kteří zahájí vyšší dávku (0,25 nebo 0,375 mg/den) versus nižší dávku (0,125 mg/den) pramipexolu v ambulantním prostředí?

*Design studie a prostředí*

Výzkumníci navrhují populační retrospektivní kohortovou studii využívající propojená administrativní zdravotní data z Ontaria v Kanadě. Pokud bude ontarijská kohorta malá pro generování spolehlivých odhadů, výzkumníci studii rozšíří provedením analýzy pomocí administrativních zdravotních dat z Alberty.

Data z Ontaria budou získávána z ICES (ices.on.ca). Nabízí zabezpečená, šifrovaná data na úrovni jednotlivce pro obyvatele Ontaria, všichni s univerzálním přístupem k nemocničním a lékařským službám v rámci vládou financovaného systému jednotného plátce zdravotní péče. Použití dat v této studii je povoleno podle článku 45 zákona Ontaria o ochraně osobních zdravotních informací, který nevyžaduje přezkum etickou komisí pro výzkum. Informace potřebné pro analýzu primárních výsledků jsou dostupné napříč specifickými databázemi v systému ICES: data o hospitalizacích z jakékoli příčiny jsou dostupná v databázi výpustných zpráv Kanadského institutu pro zdravotní informace, návštěvy pohotovosti v Národním systému hlášení ambulantní péče a úmrtnost v Databázi registrovaných osob.

Pokud výzkumníci přistoupí také k provedení studie v Albertě a kombinování zjištění s Ontariem, budou data z Alberty přístupná prostřednictvím Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Tato datová sada končí přibližně v roce 2021.

Výzkumníci veřejně registrují náš studijní protokol a dokumentují popis studie, design a statistickou analýzu před provedením analýz výsledků. Výsledky této studie budou hlášeny v souladu s pokyny RECORD pro reporting.

*Studijní populace*

Výzkumníci zahrnou všechny starší dospělé (≥66 let) s eGFR <45 ml/min na 1,73 m² (nedostávající dialýzu nebo nemající anamnézu transplantace ledvin), kteří obdrželi nový ambulantní recept na perorální pramipexol v ambulantní lékárně v rámci programu Ontario Drug Benefit (ODB) od 1. ledna 2008 do 1. prosince 2024. Datum výdeje receptu bude sloužit jako indexové datum a bude zahrnut pouze první způsobilý recept, aby bylo zajištěno jedinečné vstup do kohorty, a každý jednotlivec může vstoupit do kohorty pouze jednou.

*Základní charakteristiky*

Zdravotní záznamy, sčítací soubory, záznamy o propuštění z nemocnice, laboratorní data a nároky lékařů poskytnou základní proměnné, včetně demografických charakteristik (jako věk, pohlaví, venkovské prostředí, kvintil příjmu sousedství), komorbidit a užívání léků. Základní komorbidity a využívání zdravotní péče budou hodnoceny pomocí 5letých a 1letých zpětných období od indexového data. Základní užívání léků bude hodnoceno do 120 dnů před indexovým datem.

*Plán statistické analýzy*

Software:

Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí softwaru SAS verze 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Deskriptivní statistika:

Kategorické proměnné budou hlášeny jako frekvence a proporce, zatímco spojité proměnné budou prezentovány jako průměry se směrodatnými odchylkami (SD) nebo mediány s mezikvartilovými rozsahy (IQR), podle potřeby. Rozdíly v základních charakteristikách mezi skupinami s vysokou dávkou (0,25 nebo 0,375 mg/den) a nízkou dávkou (0,125 mg/den) budou zkoumány pomocí standardizovaných rozdílů, přičemž rozdíly ≥10 % budou považovány za významné.

Vyvažování srovnávací skupiny:

Výzkumníci použijí inverzní pravděpodobnost léčebné váhy na skóre propensity k vyvážení základních charakteristik mezi skupinami s vysokou a nízkou dávkou na základě jejich základních charakteristik, včetně známých ukazatelů pro užívání pramipexolu.

Výzkumníci provedou multivariační logistické regresní analýzy k vygenerování skóre propensity využívající všechny základní charakteristiky. Budou použity váhy průměrného léčebného účinku u léčených (ATT), kde pacientům ve skupině s nízkou dávkou budou přiřazeny váhy vypočítané jako (skóre propensity / [1 - skóre propensity]). Naproti tomu pacienti ve skupině s vysokou dávkou obdrží váhu 1. Tato metoda vytvoří vážený pseudo vzorek pacientů v referenční skupině (tj. nízká dávka: pramipexol 0,125 mg/den) s podobným rozdělením měřených charakteristik jako skupina s vysokou dávkou (pramipexol 0,25 nebo 0,375 mg/den). Základní charakteristiky mezi skupinami budou porovnány pomocí standardizovaných rozdílů ve nevážených a vážených vzorcích, přičemž rozdíly přesahující 10 % budou považovány za významné.

Regresní analýza:

K vyhodnocení primárního výsledku kombinované míry hospitalizace z jakékoli příčiny nebo návštěv pohotovosti z jakékoli příčiny nebo úmrtnosti z jakékoli příčiny použijí výzkumníci modifikovanou Poissonovu regresní analýzu k odhadu rizikového poměru (RR) s 95% intervaly spolehlivosti (CI) a binomickou regresi k odhadu rizikového rozdílu (RD) s 95% CI pomocí vážené kohorty, se skupinou s nízkou dávkou pramipexolu (0,125 mg/den) jako referenční.

Sekundární analýza:

Výzkumníci provedou nezávislé testování pro všechny sekundární a mechanistické výsledky bez úpravy pro vícenásobná porovnání. Každý test bude proveden a hlášen nezávisle. V souladu s osvědčenými postupy výzkumníci předloží P-hodnotu pro primární výsledek a nahlásí všechny sekundární a mechanistické výsledky pomocí bodových odhadů s 95% intervaly spolehlivosti, uznávajíce je jako exploratorní analýzy.

Další analýza:

Výzkumníci provedou čtyři další analýzy.

1. Modifikace účinkové míry (EMM):

   Pro EMM výzkumníci rozšíří naši kohortu na všechny úrovně eGFR a zařadí je do tří skupin: eGFR ≥60, 45-<60 a <45 ml/min/1,73 m². Základní charakteristiky mezi skupinami s vysokou dávkou (0,25 nebo 0,375 mg/den) a nízkou dávkou (0,125 mg/den) pramipexolu budou hodnoceny pomocí standardizovaných rozdílů pro všechny kategorie renální funkce kombinované a poté v každé ze tří kategorií eGFR (≥60, 45-<60 a <45 ml/min/1,73 m²).

   K dalšímu vyvážení základních charakteristik mezi skupinami s vysokou a nízkou dávkou pramipexolu použijí výzkumníci metodu IPTW (popsanou výše), založenou na skóre propensity pro všechny kategorie eGFR kombinované a v každé ze tří kategorií eGFR.

   EMM bude hodnocena na aditivní i multiplikativní škále.

   • Pro aditivní interakci použijí výzkumníci binomickou regresi s identitní vazbou k odhadu rizikových rozdílů, včetně interakčního členu mezi skupinami s nízkou a vysokou dávkou pramipexolu a strat eGFR.
   • Pro multiplikativní interakci použijí výzkumníci modifikovanou Poissonovu regresní analýzu k odhadu rizikových poměrů, včetně interakčního členu mezi skupinami s nízkou a vysokou dávkou pramipexolu a strat eGFR.
2. Výzkumníci provedou předem stanovenou podskupinovou analýzu primárního výsledku stratifikovanou podle období před rokem 2020 (které se překrývá s výpočty s vysokou propustností) (1. ledna 2008 až 1. března 2020) a po roce 2020 (které se nepřekrývá s výpočty s vysokou propustností) (2. března 2020 až 1. prosince 2024). Výzkumníci prozkoumají, zda je asociace mezi vyšší dávkou vs. nižší dávkou pramipexolu a primárním výsledkem odlišná (modifikovaná) ve 2 kategoriích období (období před koncovým datem výpočtů s vysokou propustností a období po koncovém datu výpočtů s vysokou propustností).
3. V kohortě nových uživatelů pramipexolu porovnají výzkumníci riziko toxicity mezi těmi, kteří zahájí vyšší dávku (0,25 nebo 0,375 mg/den), a těmi na nižší dávce (0,125 mg/den) pramipexolu v ambulantním prostředí, versus neuživateli, specificky u starších dospělých pacientů s pokročilým CKD (eGFR <45 ml/min na 1,73 m²). Výzkumníci použijí primární studijní výsledky, využijí stejné základní charakteristiky a použijí metody statistické analýzy použité v primární analýze.
4. Výzkumníci provedou analýzy E-hodnot k určení minimální síly asociace, kterou by neměný rušivý faktor potřeboval s předepsaným lékem i sledovaným výsledkem (při úpravě pro měřené kovariáty), aby eliminoval pozorovanou asociaci.

*Kombinování výsledků z Ontaria a Alberty*

Tento přístup bude použit pouze tehdy, pokud výzkumníci přistoupí k provedení analýzy v Albertě.

Metody zachovávající soukromí:

Výzkumníci plánují použít přístup zachovávající soukromí založený na Coxově modelu pro odhad rizikových poměrů pro víceúčelové studie, kde data na úrovni jednotlivce nemohou být sdílena kvůli omezením soukromí popsaným Shu et al. (2025). Navrhovaná metoda vyžaduje pouze jediný přenos souhrnných výstupů z každé provincie výzkumnému týmu. Produkuje výsledky identické s odpovídající log-binomiální regresí s kombinovanými daty na úrovni jednotlivce. Metoda byla vyvinuta adaptací přístupu tabulky rizikových souborů pro výsledky přežití, za předpokladu stratifikovaných provinčně specifických základních rizik a umožnění strategií zmírnění záměny, jako je párování nebo vážení skóre propensity, které mají být provedeny individuálně v každé provincii. Každá provincie nezávisle vypočítá tyto souhrnné tabulky pomocí svých dat na úrovni jednotlivce. Souhrnné tabulky rizikových souborů generované v Albertě budou sdíleny v jediném přenosu dat analytikovi koordinačního místa, kde budou použity k odhadu kombinovaných rizikových poměrů a 95% intervalů spolehlivosti. To umožní robustní a konzistentní analýzu při zachování ochrany dat a dodržování regulační shody. Pro dodržení předpisů na ochranu soukromí za účelem minimalizace šance na identifikaci jakéhokoli jednotlivce jsou ve všech rukopisech počty jednotlivců potlačeny v případě 5 nebo méně účastníků (hlášeno jako ≤5). Všichni členové týmu podepíší jakékoli požadované dohody o důvěrnosti dat a použití dat.