Pramipeksol a ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych

*Streszczenie*

Tło: Pramipeksol, agonista dopaminy stosowany w leczeniu choroby Parkinsona i zespołu niespokojnych nóg, jest głównie eliminowany przez nerki. Pomimo tego, obecnie nie ma bezpośrednich dowodów oceniających jego bezpieczeństwo lub skuteczność u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN). W 2012 roku amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) wydała komunikat bezpieczeństwa dotyczący potencjalnego zwiększonego ryzyka niewydolności serca związanej z pramipeksolem, oparty na dwóch badaniach epidemiologicznych. Chociaż monografie produktów zalecają redukcję dawki w PChN, brak solidnych danych klinicznych tworzy znaczącą lukę w zrozumieniu ryzyka i korzyści związanych z pramipeksolem w tej populacji. Stosując nowatorskie podejście obliczeniowe o wysokiej przepustowości, badacze zidentyfikowali pramipeksol jako potencjalny problem bezpieczeństwa wśród starszych dorosłych z zaawansowaną PChN (eGFR <45 ml/min/1,73 m²). Rozpoczęcie stosowania pramipeksolu w warunkach ambulatoryjnych wiązało się z wyższym 30-dniowym ryzykiem niekorzystnych wyników w porównaniu z podobną kohortą osób nie stosujących leku. Wyniki te obejmowały złożony punkt końcowy: hospitalizacje z jakiegokolwiek powodu, wizyty na oddziale ratunkowym lub śmiertelność ogólną.

Aby zweryfikować te ustalenia, badacze planują przeprowadzić populacyjne badanie kohortowe wśród starszych dorosłych w Ontario w Kanadzie, porównując ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych wśród osób rozpoczynających stosowanie wyższej dawki w porównaniu z niższą dawką pramipeksolu w warunkach ambulatoryjnych.

Metody: Badanie obejmie starszych dorosłych (≥66 lat) z eGFR <45 ml/min/1,73 m² (nie poddawanych dializom ani bez historii przeszczepu nerki), którym przepisano nową receptę ambulatoryjną na doustny pramipeksol. W Ontario próbka będzie gromadzona od 1 stycznia 2008 r. do 1 grudnia 2024 r. Data wypisania recepty będzie datą indeksową (początek obserwacji kohorty). Starszych dorosłych z zaawansowaną PChN rozpoczynających leczenie pramipeksolem podzieli się na dwie grupy na podstawie dawki: wysoką dawkę (0,25 lub 0,375 mg/dzień) i niską dawkę (0,125 mg/dzień). Badacze wykorzystają ważenie wynikiem skłonności (propensity score weighting), aby zapewnić, że grupy będą dobrze zrównoważone pod względem kompleksowego zestawu zmierzonych cech wyjściowych.

Wynikiem pacjenta będzie 30-dniowy złożony punkt końcowy obejmujący hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym lub śmiertelność.

*Przegląd literatury*

Pramipeksol, agonista dopaminy, jest powszechnie przepisywany w leczeniu choroby Parkinsona i zespołu niespokojnych nóg (RLS) ze względu na swoją skuteczność w kontrolowaniu objawów ruchowych i czuciowych. Jednak jego profil farmakokinetyczny – charakteryzujący się głównie eliminacją nerkową, z około 90% wydalanym w postaci niezmienionej przez nerki – stawia istotne wyzwania dla pacjentów z PChN, którzy mogą doświadczać kumulacji leku i nasilenia działań niepożądanych. U dorosłych z upośledzoną czynnością nerek klirens pramipeksolu jest zmniejszony o około 75% w ciężkim uszkodzeniu nerek (klirens kreatyniny [CrCl] ~20 ml/min) i o około 60% w umiarkowanym uszkodzeniu (CrCl ~40 ml/min). Dodatkowo u starszych dorosłych (≥65 lat) okres półtrwania wydłuża się o około 40%, a klirens leku zmniejsza się o około 30%, co w dużej mierze przypisuje się związanemu z wiekiem pogorszeniu czynności nerek. Chociaż monografie produktów zalecają dostosowanie dawki w PChN, istnieją ograniczone dowody kliniczne dotyczące bezpieczeństwa pramipeksolu u pacjentów z zaawansowaną PChN (eGFR <45 ml/min/1,73 m²).

Obawy dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego pramipeksolu dodatkowo komplikują jego stosowanie w tej populacji. W 2012 roku amerykańska FDA wydała komunikat bezpieczeństwa, powołując się na badania epidemiologiczne sugerujące potencjalnie zwiększone ryzyko niewydolności serca, chociaż przyczynowość nie została jednoznacznie ustalona. Nie wiadomo, czy ryzyko to dotyczy pacjentów z PChN, którzy często mają zwiększoną podatność na zatrzymanie płynów, arytmie i niestabilność hemodynamiczną. Obawy te są szczególnie istotne u starszych dorosłych, którzy są nieproporcjonalnie narażeni na działania niepożądane leków i często są niedostatecznie reprezentowani w badaniach klinicznych, pomimo wysokiego wskaźnika polipragmazji i związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek. Wiele leków, w tym pramipeksol, jest eliminowanych przez nerki i dlatego może wymagać dostosowania dawki, a nawet unikania u pacjentów z obniżoną czynnością nerek. Jednak wytyczne dotyczące przepisywania i monografie produktów często nie zawierają jasnych zaleceń dla tej populacji.

Stosując obliczeniowe podejście do oceny bezpieczeństwa leków o wysokiej przepustowości, badacze wcześniej zidentyfikowali potencjalnie zwiększone 30-dniowe ryzyko wizyt na oddziale ratunkowym, hospitalizacji i śmiertelności po rozpoczęciu stosowania pramipeksolu. Zrozumienie ryzyka związanego z rozpoczęciem stosowania wyższych w porównaniu z niższymi dawkami pramipeksolu u starszych dorosłych z zaawansowaną PChN może posłużyć do kierowania bezpiecznym przepisywaniem i lepszych wyników w tej populacji.

*Cele*

Czy istnieje wyższe 30-dniowe ryzyko złożonego punktu końcowego obejmującego hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny lub wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny, lub śmiertelności ogólnej wśród starszych dorosłych z zaawansowaną PChN (eGFR <45 ml/min na 1,73 m², ale nie poddawanych dializom ani bez historii przeszczepu nerki), którzy rozpoczynają stosowanie wyższej dawki (0,25 lub 0,375 mg/dzień) w porównaniu z niższą dawką (0,125 mg/dzień) pramipeksolu w warunkach ambulatoryjnych?

*Projekt badania i otoczenie*

Badacze proponują populacyjne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem połączonych administracyjnych danych zdrowotnych z Ontario w Kanadzie. Jeśli kohorta z Ontario będzie zbyt mała, aby wygenerować wiarygodne szacunki, badacze poszerzą badanie, przeprowadzając analizę z wykorzystaniem administracyjnych danych zdrowotnych z Alberty.

Dane z Ontario będą pozyskiwane z ICES (ices.on.ca). Oferuje ono bezpieczne, zaszyfrowane dane na poziomie indywidualnym dla mieszkańców Ontario, którzy mają powszechny dostęp do usług szpitalnych i lekarskich w ramach rządowego, jednopłatniczego systemu opieki zdrowotnej. Wykorzystanie danych w tym badaniu jest upoważnione na mocy sekcji 45 Ustawy o ochronie danych osobowych dotyczących zdrowia w Ontario, która nie wymaga przeglądu przez komisję etyki badań naukowych. Informacje potrzebne do analizy wyników pierwotnych są dostępne w określonych bazach danych w systemie ICES: dane dotyczące wszystkich hospitalizacji są dostępne w Bazie Danych Abstraktów Wypisów Kanadyjskiego Instytutu Informacji o Zdrowiu, wizyt na oddziale ratunkowym w Krajowym Systemie Sprawozdawczości Ambulatoryjnej Opieki Zdrowotnej, a śmiertelności w Zarejestrowanej Bazie Danych Osobowych.

Jeśli badacze zdecydują się również przeprowadzić badanie w Albercie i połączyć wyniki z Ontario, dane z Alberty zostaną uzyskane za pośrednictwem Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Ten zbiór danych kończy się około 2021 roku.

Badacze publicznie rejestrują protokół badania i dokumentują opis badania, projekt oraz analizę statystyczną przed przeprowadzeniem analiz wyników. Wyniki tego badania zostaną przedstawione zgodnie z wytycznymi sprawozdawczymi RECORD.

*Populacja badania*

Badacze uwzględnią wszystkich starszych dorosłych (≥66 lat) z eGFR <45 ml/min na 1,73 m² (nie poddawanych dializom ani bez historii przeszczepu nerki), którzy otrzymali nową receptę ambulatoryjną na doustny pramipeksol w aptece ambulatoryjnej w ramach programu Ontario Drug Benefit (ODB) od 1 stycznia 2008 r. do 1 grudnia 2024 r. Data wydania leku na receptę będzie datą indeksową, a uwzględniona zostanie tylko pierwsza kwalifikująca się recepta, aby zapewnić unikalne wejście do kohorty, a każda osoba może wejść do kohorty tylko raz.

*Cechy wyjściowe*

Dane z dokumentacji medycznej, plików spisowych, zapisów wypisów ze szpitala, danych laboratoryjnych i roszczeń lekarskich dostarczą zmiennych wyjściowych, w tym cech demograficznych (takich jak wiek, płeć, wiejskość, kwintyl dochodów sąsiedztwa), chorób współistniejących i stosowania leków. Choroby współistniejące i wykorzystanie opieki zdrowotnej na początku badania będą oceniane przy użyciu okresów wstecznych wynoszących 5 lat i 1 rok od daty indeksowej. Stosowanie leków na początku badania będzie oceniane w ciągu 120 dni przed datą indeksową.

*Plan analizy statystycznej*

Oprogramowanie:

Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SAS w wersji 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Statystyki opisowe:

Zmienne kategoryczne będą przedstawiane jako częstości i proporcje, podczas gdy zmienne ciągłe będą prezentowane jako średnie z odchyleniami standardowymi (SD) lub mediany z zakresami międzykwartylowymi (IQR), w zależności od przypadku. Różnice w cechach wyjściowych między grupą wysokiej dawki (0,25 lub 0,375 mg/dzień) a grupą niskiej dawki (0,125 mg/dzień) będą badane przy użyciu standaryzowanych różnic, przy czym różnice ≥10% będą uważane za znaczące.

Równoważenie grupy porównawczej:

Badacze wykorzystają ważenie odwrotnym prawdopodobieństwem leczenia na podstawie wyniku skłonności (propensity score), aby zrównoważyć cechy wyjściowe między grupą wysokiej i niskiej dawki na podstawie ich cech wyjściowych, w tym znanych wskaźników stosowania pramipeksolu.

Badacze przeprowadzą wielowymiarowe analizy regresji logistycznej w celu wygenerowania wyników skłonności przy użyciu wszystkich cech wyjściowych. Zostaną wykorzystane wagi średniego efektu leczenia u leczonych (ATT), gdzie pacjenci w grupie niskiej dawki otrzymają wagi obliczone jako (wynik skłonności / [1 - wynik skłonności]). Natomiast pacjenci w grupie wysokiej dawki otrzymają wagę 1. Ta metoda wygeneruje ważoną pseudo-próbkę pacjentów w grupie odniesienia (tj. niskiej dawki: pramipeksol 0,125 mg/dzień) o podobnym rozkładzie zmierzonych cech jak grupa wysokiej dawki (pramipeksol 0,25 lub 0,375 mg/dzień). Cechy wyjściowe między grupami będą porównywane przy użyciu standaryzowanych różnic w nieważonych i ważonych próbkach, przy czym różnice przekraczające 10% będą uważane za znaczące.

Analiza regresji:

Aby ocenić pierwotny złożony punkt końcowy obejmujący hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny lub wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny lub śmiertelność ogólną, badacze zastosują zmodyfikowaną analizę regresji Poissona w celu oszacowania ilorazu ryzyka (RR) z 95% przedziałami ufności (CI) oraz regresję dwumianową w celu oszacowania różnicy ryzyka (RD) z 95% CI przy użyciu ważonej kohorty, z grupą niskiej dawki pramipeksolu (0,125 mg/dzień) jako grupą odniesienia.

Analiza wtórna:

Badacze przeprowadzą niezależne testowanie dla wszystkich wyników wtórnych i mechanistycznych bez korekty dla wielokrotnych porównań. Każdy test zostanie przeprowadzony i przedstawiony niezależnie. Zgodnie z najlepszymi praktykami, badacze przedstawią wartość P dla wyniku pierwotnego i przedstawią wszystkie wyniki wtórne i mechanistyczne przy użyciu estymatorów punktowych z 95% przedziałami ufności, uznając je za analizy eksploracyjne.

Analizy dodatkowe:

Badacze przeprowadzą cztery dodatkowe analizy.

1. Modyfikacja miary efektu (EMM):

   W przypadku EMM badacze rozszerzą naszą kohortę o wszystkie poziomy eGFR i zaklasyfikują je do trzech grup: eGFR ≥60, 45-<60 oraz <45 ml/min/1,73 m². Cechy wyjściowe między grupami pramipeksolu wysokiej dawki (0,25 lub 0,375 mg/dzień) i niskiej dawki (0,125 mg/dzień) będą oceniane przy użyciu standaryzowanych różnic dla wszystkich kategorii czynności nerek łącznie, a następnie w każdej z trzech kategorii eGFR (≥60, 45-<60 oraz <45 ml/min/1,73 m²).

   Aby dalej zrównoważyć cechy wyjściowe między grupami pramipeksolu wysokiej i niskiej dawki, badacze zastosują metodę IPTW (opisaną powyżej), opartą na wynikach skłonności dla wszystkich kategorii eGFR łącznie oraz w każdej z trzech kategorii eGFR.

   EMM będzie oceniana zarówno na skali addytywnej, jak i multiplikatywnej.

   • W przypadku interakcji addytywnej badacze wykorzystają regresję dwumianową z łączem tożsamościowym do oszacowania różnic ryzyka, włączając człon interakcji między grupami pramipeksolu niskiej i wysokiej dawki a warstwami eGFR.
   • W przypadku interakcji multiplikatywnej badacze wykorzystają zmodyfikowaną analizę regresji Poissona do oszacowania ilorazów ryzyka, włączając człon interakcji między grupami pramipeksolu niskiej i wysokiej dawki a warstwami eGFR.
2. Badacze przeprowadzą wcześniej określoną analizę podgrupową wyniku pierwotnego warstwowaną według okresu przed 2020 rokiem (który pokrywa się z obliczeniami o wysokiej przepustowości) (1 stycznia 2008 r. do 1 marca 2020 r.) i po 2020 roku (który nie pokrywa się z obliczeniami o wysokiej przepustowości) (2 marca 2020 r. do 1 grudnia 2024 r.). Badacze sprawdzą, czy związek między wyższą dawką w porównaniu z niższą dawką pramipeksolu a wynikiem pierwotnym jest różny (zmodyfikowany) w 2 kategoriach okresów (okres przed datą zakończenia obliczeń o wysokiej przepustowości i okres po dacie zakończenia obliczeń o wysokiej przepustowości).
3. W kohorcie nowych użytkowników pramipeksolu badacze porównają ryzyko toksyczności między osobami rozpoczynającymi wyższą dawkę (0,25 lub 0,375 mg/dzień) a osobami przyjmującymi niższą dawkę (0,125 mg/dzień) pramipeksolu w warunkach ambulatoryjnych, w porównaniu z osobami nie stosującymi leku, szczególnie u starszych dorosłych pacjentów z zaawansowaną PChN (eGFR <45 ml/min na 1,73 m²). Badacze zastosują pierwotne wyniki badania, wykorzystają te same cechy wyjściowe i zastosują metody analizy statystycznej użyte w analizie pierwotnej.
4. Badacze przeprowadzą analizy wartości E, aby określić minimalną siłę związku, jaką niewymierzony czynnik zakłócający musiałby mieć zarówno z lekiem na receptę, jak i z interesującym wynikiem (przy jednoczesnym dostosowaniu do zmierzonych zmiennych towarzyszących), aby wyeliminować zaobserwowany związek.

*Łączenie wyników z Ontario i Alberty*

To podejście zostanie użyte tylko wtedy, gdy badacze zdecydują się również przeprowadzić analizę w Albercie.

Metody ochrony prywatności:

Badacze planują zastosować metodę ochrony prywatności opartą na modelu Coxa do szacowania ilorazów ryzyka w badaniach wieloośrodkowych, w których dane na poziomie indywidualnym nie mogą być udostępniane ze względu na ograniczenia prywatności opisane przez Shu i in. (2025). Proponowana metoda wymaga tylko jednorazowego transferu zbiorczych wyników z każdej prowincji do zespołu badawczego. Daje ona wyniki identyczne z wynikami odpowiadającej regresji log-dwumianowej z połączonymi danymi na poziomie indywidualnym. Metoda została opracowana poprzez adaptację podejścia z tabelą zbiorów ryzyka dla wyników przeżycia, przy założeniu stratyfikowanych, specyficznych dla prowincji ryzyk wyjściowych i umożliwiając zastosowanie strategii łagodzenia zakłóceń, takich jak dopasowanie lub ważenie wyników skłonności, przeprowadzanych indywidualnie w każdej prowincji. Każda prowincja niezależnie obliczy te tabele zbiorcze przy użyciu swoich danych na poziomie indywidualnym. Zbiorcze tabele zbiorów ryzyka wygenerowane w Albercie zostaną udostępnione w jednorazowym transferze danych do analityka w ośrodku koordynującym, gdzie zostaną użyte do oszacowania połączonych ilorazów ryzyka i 95% przedziałów ufności. Umożliwi to solidną i spójną analizę przy jednoczesnym zachowaniu prywatności danych i zgodności z przepisami. Aby spełnić wymogi przepisów dotyczących prywatności w celu zminimalizowania szansy identyfikacji jakiejkolwiek osoby, we wszystkich manuskryptach liczby osób są pomijane w przypadku 5 lub mniej uczestników (podawane jako ≤5). Wszyscy członkowie zespołu podpiszą wymagane umowy dotyczące poufności i wykorzystania danych.