Pramipexol og risikoen for alvorlige bivirkninger

*Resumé*

Baggrund: Pramipexol, en dopaminagonist, der bruges til behandling af Parkinsons sygdom og restless legs-syndrom, elimineres primært via nyrerne. På trods af dette er der i øjeblikket ingen direkte dokumentation, der vurderer dens sikkerhed eller effekt hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD). I 2012 udsendte den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse (FDA) en sikkerhedsmeddelelse om en potentielt øget risiko for hjertesvigt med pramipexol baseret på to epidemiologiske undersøgelser. Selvom produktmonografier anbefaler dosisreduktioner ved CKD, skaber manglen på robuste kliniske data et betydeligt hul i forståelsen af risici og fordele ved pramipexol i denne population. Ved hjælp af en ny high-throughput-beregningstilgang identificerede forskerne pramipexol som en potentiel sikkerhedsbekymring blandt ældre med fremskreden CKD (eGFR <45 ml/min/1,73 m²). Indledning af pramipexol i ambulant regi var forbundet med en højere 30-dages risiko for uønskede udfald sammenlignet med en lignende kohorte af ikke-brugere. Disse udfald omfattede en sammensætning af hospitalsindlæggelser af enhver årsag eller besøg på skadestue eller dødelighed af alle årsager.

For at validere disse resultater planlægger forskerne at gennemføre en populationsbaseret kohortestudie blandt ældre i Ontario, Canada, der sammenligner risikoen for alvorlige bivirkninger blandt dem, der starter med en højere dosis versus en lavere dosis af pramipexol i ambulant regi.

Metoder: Studiet vil omfatte ældre (≥66 år) med eGFR <45 ml/min/1,73 m² (som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation), der fik udleveret en ny recept på oral pramipexol i ambulant regi. I Ontario vil stikprøven blive akkumuleret fra 1. januar 2008 til 1. december 2024. Receptdatoen vil være indeksdatoen (start på kohorteopfølgning). Ældre med fremskreden CKD, der starter behandling med pramipexol, vil blive opdelt i to grupper baseret på deres dosis: høj dosis (0,25 eller 0,375 mg/dag) og lav dosis (0,125 mg/dag). Forskerne vil bruge propensity score-vægtning for at sikre, at grupperne er velbalancerede på et omfattende sæt af målte baselinekarakteristika.

Patientudfaldet vil være en 30-dages sammensætning af hospitalsindlæggelse af alle årsager, besøg på skadestue eller dødelighed.

*Litteraturgennemgang*

Pramipexol, en dopaminagonist, er bredt anvendt til behandling af Parkinsons sygdom og restless legs-syndrom (RLS) på grund af dens effektivitet i håndtering af motoriske og sensoriske symptomer. Dens farmakokinetiske profil – kendetegnet ved primær renal eliminering, hvor omkring 90% primært udskilles uændret af nyrerne – udgør dog betydelige udfordringer for patienter med CKD, som kan opleve lægemiddelakkumulering og forhøjede bivirkninger. Hos voksne med nedsat nyrefunktion reduceres pramipexol-klaringen med omkring 75% ved svær nyreinsufficiens (kreatininclearance [CrCl] ~20 ml/min) og med omkring 60% ved moderat insufficiens (CrCl ~40 ml/min). Derudover forlænges eliminationshalveringstiden hos ældre (≥65 år) med omkring 40%, og lægemiddelklaringen reduceres med omkring 30%, hovedsageligt på grund af aldersrelateret nedsat nyrefunktion. Selvom produktmonografier anbefaler dosisjusteringer ved CKD, er der begrænset klinisk dokumentation, der kan informere om sikkerheden af pramipexol hos patienter med fremskreden CKD (eGFR <45 ml/min/1,73 m²).

Bekymringer om pramipexols kardiovaskulære sikkerhed komplicerer yderligere dens anvendelse i denne population. I 2012 udsendte den amerikanske FDA en sikkerhedskommunikation, der citerede epidemiologiske undersøgelser, der antydede en potentielt øget risiko for hjertesvigt, selvom årsagssammenhæng ikke var fastslået. Om denne risiko også gælder for CKD-patienter – som ofte har øget modtagelighed for væskeretention, arytmier og hemodynamisk ustabilitet – er ukendt. Disse bekymringer er særligt relevante hos ældre, der er uberettiget påvirket af lægemiddelbivirkninger og ofte underrepræsenteret i kliniske forsøg på trods af høje rater af polyfarmaci og aldersrelateret nedsat nyrefunktion. Mange lægemidler, herunder pramipexol, elimineres via nyrerne og kan derfor kræve dosisjusteringer eller endda undgås hos patienter med nedsat nyrefunktion. Receptvejledninger og produktmonografier mangler dog ofte klare anbefalinger for denne population.

Ved hjælp af en high-throughput-lægemiddelsikkerhedsberegningstilgang identificerede forskerne tidligere en potentiel 30-dages øget risiko for skadestuebesøg, hospitalsindlæggelser og dødelighed efter indledning af pramipexol. Forståelse af risikoerne ved at starte med højere versus lavere doser af pramipexol hos ældre med fremskreden CKD kan bruges til at guide sikker receptskrivning og bedre udfald i denne population.

*Mål*

Er der en højere 30-dages risiko for et sammensat udfald af hospitalsindlæggelse af alle årsager eller besøg på skadestue af alle årsager, eller dødelighed af alle årsager blandt ældre med fremskreden CKD (en eGFR <45 ml/min pr. 1,73 m², men som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation), der starter med en højere dosis (0,25 eller 0,375 mg/dag) versus en lavere dosis (0,125 mg/dag) af pramipexol i ambulant regi?

*Studiedesign og -ramme*

Forskerne foreslår en populationsbaseret retrospektiv kohortestudie ved hjælp af sammenkædede administrative sundhedsdata fra Ontario, Canada. Hvis Ontariokohorten er lille til at generere pålidelige estimater, vil forskerne supplere studiet ved at udføre en analyse ved hjælp af Alberta-sundhedsadministrative data.

Ontariodata vil blive hentet fra ICES (ices.on.ca). Det tilbyder sikre, krypterede data på individniveau for Ontarioborgere, alle med universel adgang til hospital- og lægetjenester under et statsfinansieret, enkeltbetaler-sundhedssystem. Brugen af data i dette studie er autoriseret under paragraf 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act, som ikke kræver gennemgang af en forskningsetisk komité. De oplysninger, der er nødvendige for at analysere de primære udfald, er tilgængelige på tværs af specifikke databaser i ICES-systemet: data om hospitalsindlæggelser af alle årsager er tilgængelige i Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, skadestuebesøg i National Ambulatory Care Reporting System og dødelighed i Registered Persons Database.

Hvis forskerne fortsætter med også at gennemføre studiet i Alberta og kombinere resultaterne med Ontario, vil Albertadata blive tilgængelige via Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Dette datasæt slutter omkring 2021.

Forskerne offentligt registrerer vores studieprotokol og dokumenterer studiebeskrivelsen, designet og den statistiske analyse før gennemførelse af udfaldsanalyser. Resultaterne af dette studie vil blive rapporteret i overensstemmelse med RECORD-rapporteringsretningslinjer.

*Studiepopulation*

Forskerne vil inkludere alle ældre (≥66 år) med en eGFR <45 ml/min pr. 1,73 m² (som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation), der modtog en ny recept på oral pramipexol i ambulant regi på et apotek under Ontario Drug Benefit (ODB)-programmet fra 1. januar 2008 til 1. december 2024. Udleveringsdatoen for recepten vil tjene som indeksdato, og kun den første kvalificerede recept vil blive inkluderet for at sikre unikt kohorteindtræden, og hvert individ kan kun indtræde i kohorten én gang.

*Baselinekarakteristika*

Sundhedsjournaler, folketællingsfiler, hospitalsudskrivningsjournaler, laboratoriedata og lægeregninger vil give baselinevariable, herunder demografiske karakteristika (såsom alder, køn, landlighed, indkomstkvintil i nabolaget), komorbiditeter og lægemiddelanvendelse. Baselinekomorbiditeter og sundhedsudnyttelse vil blive vurderet ved hjælp af 5-årige og 1-årige look-back-perioder fra indeksdatoen. Baseline-lægemiddelanvendelse vil blive vurderet inden for 120 dage før indeksdatoen.

*Statistisk analyseplan*

Software:

Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af SAS software version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Beskrivende statistik:

Kategoriske variable vil blive rapporteret som frekvenser og proportioner, mens kontinuerte variable vil blive præsenteret som gennemsnit med standardafvigelser (SD) eller medianer med interkvartilintervaller (IQR), som passende. Forskelle i baselinekarakteristika mellem højdosis- (0,25 eller 0,375 mg/dag) og lavdosisgrupperne (0,125 mg/dag) vil blive undersøgt ved hjælp af standardiserede forskelle, hvor forskelle ≥10% betragtes som meningsfulde.

Balancering af sammenligningsgruppe:

Forskerne vil bruge invers sandsynlighed for behandlingsvægtning på propensity score for at balancere baselinekarakteristika mellem højdosis- og lavdosisgrupperne baseret på deres baselinekarakteristika, herunder kendte indikatorer for pramipexolanvendelse.

Forskerne vil gennemføre multivariable logistiske regressionsanalyser for at generere propensity scores ved hjælp af alle baselinekarakteristika. Average treatment effect in the treated (ATT)-vægte vil blive brugt, hvor patienter i lavdosisgruppen vil blive tildelt vægte beregnet som (propensity score / [1 - propensity score]). Derimod vil patienter i højdosisgruppen modtage en vægt på 1. Denne metode vil producere en vægtet pseudostikprøve af patienter i referencegrup-pen (dvs. lav dosis: pramipexol 0,125 mg/dag) med en lignende fordeling af målte karakteristika som højdosisgruppen (pramipexol 0,25 eller 0,375 mg/dag). Baselinekarakteristika mellem grupper vil blive sammenlignet ved hjælp af standardiserede forskelle i uvægtede og vægtede stikprøver, hvor forskelle over 10% betragtes som meningsfulde.

Regressionsanalyse:

For at evaluere det primære udfald – sammensat mål for hospitalsindlæggelse af alle årsager eller besøg på skadestue af alle årsager eller dødelighed af alle årsager – vil forskerne anvende en modificeret Poisson-regressionsanalyse for at estimere risikoforholdet (RR) med 95% konfidensintervaller (KI) og en binomial regression for at estimere risikoforskellen (RD) med 95% KI ved hjælp af den vægtede kohorte, med lavdosis pramipexol (0,125 mg/dag) gruppen som reference.

Sekundær analyse:

Forskerne vil gennemføre uafhængig testning for alle sekundære og mekanistiske udfald uden justering for multiple sammenligninger. Hver test vil blive udført og rapporteret uafhængigt. I overensstemmelse med bedste praksis vil forskerne præsentere P-værdien for det primære udfald og rapportere alle sekundære og mekanistiske udfald ved hjælp af punktskøn med 95% konfidensintervaller, idet de anerkendes som eksplorative analyser.

Yderligere analyse:

Forskerne vil gennemføre fire yderligere analyser.

1. Effektmålsmodifikation (EMM):

   For EMM vil forskerne udvide vores kohorte til alle eGFR-niveauer og kategorisere dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60 og <45 ml/min/1,73 m². Baselinekarakteristika mellem højdosis- (0,25 eller 0,375 mg/dag) og lavdosis- (0,125 mg/dag) pramipexolgrupper vil blive vurderet ved hjælp af standardiserede forskelle for alle nyrefunktionskategorier kombineret og derefter inden for hver af de tre eGFR-kategorier (≥60, 45-<60 og <45 ml/min/1,73 m²).

   For yderligere at balancere baselinekarakteristika mellem højdosis- og lavdosis pramipexolgrupper vil forskerne anvende IPTW-metoden (beskrevet ovenfor) baseret på propensity scores for alle eGFR-kategorier kombineret og inden for hver af de tre eGFR-kategorier.

   EMM vil blive vurderet på både additiv og multiplikativ skala.

   • For additiv interaktion vil forskerne bruge binomial regression med en identity link til at estimere risikoforskelle, inklusive et interaktionsterm mellem lavdosis- og højdosis pramipexolgrupper og eGFR-strata.
   • For multiplikativ interaktion vil forskerne bruge modificeret Poisson-regressionsanalyse til at estimere risikoforhold, inklusive et interaktionsterm mellem lavdosis- og højdosis pramipexolgrupper og eGFR-strata.
2. Forskerne vil gennemføre en forudbestemt undergruppesanalyse af det primære udfald stratificeret efter før-2020 (som overlapper med high-throughput-beregning) (1. januar 2008 til 1. marts 2020) og efter-2020 (som ikke overlapper med high-throughput-beregning) (2. marts 2020 til 1. december 2024). Forskerne vil undersøge, om sammenhængen mellem højere dosis vs. lavere dosis pramipexol og det primære udfald er forskellig (modificeret) i 2 periodekategorier (perioden før slutdatoen for high-throughput-beregningen og perioden efter slutdatoen for high-throughput-beregningen).
3. I en kohorte af nye brugere af pramipexol vil forskerne sammenligne risikoen for toksicitet mellem dem, der starter med en højere dosis (0,25 eller 0,375 mg/dag) og dem på en lavere dosis (0,125 mg/dag) af pramipexol i ambulant regi, versus ikke-brugere, specifikt hos ældre patienter med fremskreden CKD (eGFR <45 ml/min pr. 1,73 m²). Forskerne vil anvende de primære studieudfald, bruge de samme baselinekarakteristika og anvende de statistiske analysemetoder brugt i den primære analyse.
4. Forskerne vil udføre E-værdianalyser for at bestemme den minimale associationsstyrke, en umålt confounder ville have brug for med både receptpligtigt lægemiddel og udfaldet af interesse (mens der justeres for målte kovariater) for at eliminere den observerede association.

*Kombination af udfaldsresultater fra Ontario og Alberta*

Denne tilgang vil kun blive brugt, hvis forskerne fortsætter med at gennemføre analysen i Alberta.

Privatlivsbevarende metoder:

Forskerne planlægger at bruge en privatlivsbevarende Cox-baseret tilgang til estimering af risikoforhold for flerstedsstudier, hvor data på individniveau ikke kan deles på grund af privatlivsbegrænsninger beskrevet af Shu et al. (2025). Den foreslåede metode kræver kun en enkelt overførsel af resuméniveau-output fra hver provins til forskningsteamet. Den producerer resultater identiske med dem fra en tilsvarende log-binomial regression med kombineret data på individniveau. Metoden blev udviklet ved at tilpasse risk-set table-tilgangen for overlevelsesudfald, antage stratificerede provinsspecifikke baselinerisici og tillade confounding-mitigeringsstrategier såsom propensity score matching eller vægtning, der udføres individuelt i hver provins. Hver provins vil uafhængigt beregne disse resumetabeller ved hjælp af deres data på individniveau. Resumé-niveau risk-set tabeller genereret i Alberta vil blive delt i en enkelt dataoverførsel til koordineringsstedets analytiker, hvor de vil blive brugt til at estimere de kombinerede risikoforhold og 95% konfidensintervaller. Dette vil muliggøre en robust og konsistent analyse samtidig med at databeskyttelse opretholdes og overholdelse af regulativer sikres. For at overholde privatlivsreguleringer for at minimere chancen for identificering af ethvert individ undertrykkes antallet af individer i alle manuskripter i tilfælde af 5 eller færre deltagere (rapporteret som ≤5). Alle teammedlemmer vil underskrive eventuelle påkrævede datakonfidentialitets- og databrugsaftaler.