Pramipexole och risken för allvarliga biverkningar

*Sammanfattning*

Bakgrund: Pramipexol, en dopaminagonist som används för att behandla Parkinsons sjukdom och restless legs-syndrom, elimineras huvudsakligen via njurarna. Trots detta finns det för närvarande inga direkta bevis som utvärderar dess säkerhet eller effektivitet hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD). År 2012 utfärdade U.S. Food and Drug Administration (FDA) ett säkerhetsmeddelande om en potentiellt ökad risk för hjärtsvikt med pramipexol, baserat på två epidemiologiska studier. Även om produktmonografier rekommenderar dosreducering vid CKD, skapar frånvaron av robust klinisk data en betydande kunskapslucka om risker och fördelar med pramipexol i denna population. Genom att använda ett nytt högkapacitetsberäkningsförhållningssätt identifierade forskarna pramipexol som ett potentiellt säkerhetsproblem bland äldre vuxna med avancerad CKD (eGFR <45 mL/min/1.73 m²). Initiering av pramipexol i öppenvårdsmiljö var associerad med en högre 30-dagarsrisk för negativa utfall jämfört med en liknande kohort av icke-användare. Dessa utfall inkluderade en sammansättning av sjukhusinläggningar av vilken anledning som helst, besök på akutmottagning eller dödlighet av alla orsaker.

För att validera dessa fynd planerar forskarna att genomföra en populationsbaserad kohortstudie bland äldre vuxna i Ontario, Kanada, som jämför risken för allvarliga biverkningar bland de som initierar en högre dos jämfört med en lägre dos av pramipexol i öppenvårdsmiljö.

Metoder: Studien kommer att inkludera äldre vuxna (≥66 år) med eGFR <45 mL/min/1.73 m² (som inte får dialys eller har en historik av njurtransplantation) som fick utskrivet ett nytt recept för oral pramipexol i öppenvård. I Ontario kommer urvalet att samlas från 1 januari 2008 till 1 december 2024. Receptdagen kommer att vara indexdatumet (början av kohortuppföljningen). Äldre vuxna med avancerad CKD som initierar behandling med pramipexol kommer att delas in i två grupper baserat på deras dosering: hög dos (0,25 eller 0,375 mg/dag) och låg dos (0,125 mg/dag). Forskarna kommer att använda propensity score-viktning för att säkerställa att grupperna är välbalanserade med avseende på en omfattande uppsättning mätta baslinjekarakteristika.

Patientutfall kommer att vara en 30-dagars sammansättning av sjukhusinläggning av alla orsaker, besök på akutmottagning eller dödlighet.

*Litteraturöversikt*

Pramipexol, en dopaminagonist, föreskrivs ofta för behandling av Parkinsons sjukdom och restless legs-syndrom (RLS) på grund av dess effektivitet i hantering av motoriska och sensoriska symtom. Dess farmakokinetiska profil – karakteriserad av huvudsaklig renal eliminering, med cirka 90% som huvudsakligen utsöndras oförändrad via njurarna – innebär dock betydande utmaningar för patienter med CKD, som kan uppleva läkemedelsackumulering och förhöjda biverkningar. Hos vuxna med nedsatt njurfunktion minskar pramipexolens clearance med cirka 75% vid svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance [CrCl] ~20 mL/min) och med cirka 60% vid måttlig nedsättning (CrCl ~40 mL/min). Dessutin, hos äldre vuxna (≥65 år), ökar eliminationshalveringstiden med cirka 40% och läkemedelsclearancen minskar med cirka 30%, vilket huvudsakligen beror på åldersrelaterade försämringar i njurfunktionen. Även om produktmonografier rekommenderar dosjusteringar vid CKD, finns det begränsad klinisk evidens för att informera om säkerheten för pramipexol hos patienter med avancerad CKD (eGFR <45 mL/min/1.73m²).

Farhågor om pramipexols kardiovaskulära säkerhet komplicerar ytterligare dess användning i denna population. År 2012 utfärdade U.S. FDA ett säkerhetsmeddelande som citerade epidemiologiska studier som tydde på en potentiellt ökad risk för hjärtsvikt, även om orsakssamband inte var fastställt. Huruvida denna risk sträcker sig till CKD-patienter – som ofta har ökad mottaglighet för vätskeretention, arytmier och hemodynamisk instabilitet – är okänt. Dessa farhågor är särskilt framträdande hos äldre vuxna, som oproportionerligt drabbas av läkemedelsbiverkningar och ofta är underrepresenterade i kliniska prövningar trots höga frekvenser av polyfarmaci och åldersrelaterade försämringar i njurfunktionen. Många läkemedel, inklusive pramipexol, elimineras via njurarna och kan därför kräva dosjusteringar eller till och med undvikas hos patienter med nedsatt njurfunktion. Dock saknar föreskrivningsriktlinjer och produktmonografier ofta tydliga rekommendationer för denna population.

Genom att använda ett högkapacitetsberäkningsförhållningssätt för läkemedelssäkerhet identifierade forskare tidigare en potentiell 30-dagars ökad risk för akutbesök, sjukhusinläggningar och dödlighet efter initiering av pramipexol. Att förstå riskerna med att initiera högre jämfört med lägre doser av pramipexol hos äldre vuxna med avancerad CKD kan användas för att vägleda säker läkemedelsförskrivning och bättre utfall i denna population.

*Mål*

Finns det en högre 30-dagarsrisk för ett sammansatt utfall av sjukhusinläggning av alla orsaker, akutbesök av alla orsaker eller dödlighet av alla orsaker bland äldre vuxna med avancerad CKD (en eGFR <45 mL/min per 1.73 m² men som inte får dialys eller har en historik av njurtransplantation) som initierar en högre dos (0,25 eller 0,375 mg/dag) jämfört med lägre dos (0,125 mg/dag) av pramipexol i öppenvårdsmiljö?

*Studiedesign och miljö*

Forskarna föreslår en populationsbaserad retrospektiv kohortstudie som använder länkade administrativa hälsodata från Ontario, Kanada. Om Ontariokohorten är för liten för att generera tillförlitliga uppskattningar kommer forskarna att utöka studien genom att utföra en analys med Alberta hälsoadministrativa data.

Ontariodata kommer att hämtas från ICES (ices.on.ca). Det erbjuder säkra, krypterade data på individnivå för Ontario-bor, alla med universell tillgång till sjukhus- och läkartjänster under ett statligt finansierat, enskild betalare-hälso- och sjukvårdssystem. Användningen av data i denna studie är auktoriserad under avsnitt 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act, vilket inte kräver granskning av ett forskningsetikkommitté. Informationen som behövs för att analysera primära utfall finns tillgänglig över specifika databaser inom ICES-systemet: data om sjukhusinläggningar av alla orsaker finns i Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, akutbesök i National Ambulatory Care Reporting System och dödlighet i Registered Persons Database.

Om forskarna fortsätter med att också genomföra studien i Alberta och kombinera resultaten med Ontario, kommer Albertadata att nås via Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Denna dataset slutar ~ 2021.

Forskarna registrerar offentligt vår studieprotokoll och dokumenterar studiebeskrivning, design och statistisk analys innan utförande av utfallsanalyser. Resultaten av denna studie kommer att rapporteras i enlighet med RECORD-rapporteringsriktlinjer.

*Studiepopulation*

Forskarna kommer att inkludera alla äldre vuxna (≥66 år) med en eGFR <45 mL/min per 1.73 m² (som inte får dialys eller har en historik av njurtransplantation) som fick ett nytt recept för oral pramipexol i öppenvårdsapotek under Ontario Drug Benefit (ODB)-programmet från 1 januari 2008 till 1 december 2024. Utlämningsdatumet för receptet kommer att fungera som indexdatum, och endast det första kvalificerade receptet kommer att inkluderas för att säkerställa unikt kohortinträde, och varje individ kan bara ingå i kohorten en gång.

*Baslinjekarakteristika*

Hälsoregister, folkräkningsfiler, sjukhusutskrivningsregister, laboratoriedata och läkarersättningar kommer att tillhandahålla baslinjevariabler, inklusive demografiska egenskaper (som ålder, kön, landsbygdsbosättning, grannskapsinkomstkvintil), komorbiditeter och läkemedelsanvändning. Baslinjekomorbiditeter och sjukvårdsutnyttjande kommer att bedömas med 5-års och 1-års tillbakablickande perioder från indexdatumet. Baslinjeläkemedelsanvändning kommer att bedömas inom 120 dagar före indexdatumet.

*Statistisk analysplan*

Programvara:

Alla statistiska analyser kommer att utföras med SAS-programvara version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Beskrivande statistik:

Kategoriska variabler kommer att rapporteras som frekvenser och proportioner, medan kontinuerliga variabler kommer att presenteras som medelvärden med standardavvikelser (SD) eller medianer med interkvartila intervall (IQR), som lämpligt. Skillnader i baslinjekarakteristika mellan hög-dosgruppen (0,25 eller 0,375 mg/dag) och låg-dosgruppen (0,125 mg/dag) kommer att undersökas med standardiserade skillnader, med skillnader ≥10% anses som meningsfulla.

Balansera jämförelsegrupp:

Forskarna kommer att använda invers sannolikhet för behandlingsviktning på propensity score för att balansera baslinjekarakteristika mellan hög-dos- och låg-dosgrupperna baserat på deras baslinjekarakteristika, inklusive kända indikatorer för pramipexolanvändning.

Forskarna kommer att genomföra multivariabla logistiska regressionsanalyser för att generera propensity scores med alla baslinjekarakteristika. Average treatment effect in the treated (ATT)-vikter kommer att användas, där patienter i låg dosgruppen kommer att tilldelas vikter beräknade som (propensity score / [1 - propensity score]). Däremot kommer patienter i hög dosgruppen att få en vikt på 1. Denna metod kommer att producera en viktad pseudourval av patienter i referensgruppen (dvs. låg dos: pramipexol 0,125 mg/dag) med en liknande fördelning av mätta egenskaper som hög-dosgruppen (pramipexol 0,25 eller 0,375 mg/dag). Baslinjekarakteristika mellan grupper kommer att jämföras med standardiserade skillnader i oviktade och viktade urval, med skillnader över 10% anses som meningsfulla.

Regressionsanalys:

För att utvärdera det primära utfalls sammansatta mått av sjukhusinläggning av alla orsaker, besök på akutmottagning av alla orsaker eller dödlighet av alla orsaker – kommer forskarna att tillämpa en modifierad Poisson-regressionsanalys för att uppskatta riskkvoten (RR) med 95% konfidensintervall (CI) och en binomial regression för att uppskatta riskdifferensen (RD) med 95% CI med den viktade kohorten, med låg-dos pramipexol (0,125 mg/dag)-gruppen som referens.

Sekundäranalys:

Forskarna kommer att genomföra oberoende testning för alla sekundära och mekanistiska utfall utan justering för multipla jämförelser. Varje test kommer att utföras och rapporteras oberoende. I enlighet med bästa praxis kommer forskarna att presentera P-värdet för det primära utfallet och rapportera alla sekundära och mekanistiska utfall med punktskattningar med 95% konfidensintervall, och erkänna dem som explorativa analyser.

Ytterligare analyser:

Forskarna kommer att genomföra fyra ytterligare analyser.

1. Effektmåttmodifiering (EMM):

   För EMM kommer forskarna att utöka vår kohort till alla eGFR-nivåer och kategorisera dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60 och <45 mL/min/1.73 m². Baslinjekarakteristika mellan hög-dos- (0,25 eller 0,375 mg/dag) och låg-dos- (0,125 mg/dag) pramipexolgrupper kommer att bedömas med standardiserade skillnader för alla njurfunktionskategorier kombinerade och sedan inom var och en av de tre eGFR-kategorierna (≥60, 45-<60 och <45 mL/min/1.73 m²).

   För att ytterligare balansera baslinjekarakteristika mellan hög-dos- och låg-dos pramipexolgrupper kommer forskarna att tillämpa IPTW-metoden (beskriven ovan), baserat på propensity scores för alla eGFR-kategorier kombinerade och inom var och en av de tre eGFR-kategorierna.

   EMM kommer att bedömas på både additiva och multiplikativa skalor.

   • För additiv interaktion kommer forskarna att använda binomial regression med en identity länk för att uppskatta riskdifferenser, inklusive en interaktionsterm mellan låg-dos- och hög-dos pramipexolgrupper och eGFR-strata.
   • För multiplikativ interaktion kommer forskarna att använda modifierad Poisson-regressionsanalys för att uppskatta riskkvoter, inklusive en interaktionsterm mellan låg-dos- och hög-dos pramipexolgrupper och eGFR-strata.
2. Forskarna kommer att genomföra en förutbestämd undergruppsanalys av det primära utfallet stratifierad av före 2020 (som överlappar med högkapacitetsberäkning) (1 januari 2008 till 1 mars 2020) och efter 2020 (som inte överlappar med högkapacitetsberäkning) (2 mars 2020 till 1 december 2024). Forskarna kommer att undersöka om associationen mellan högre dos jämfört med lägre dos pramipexol och det primära utfallet är annorlunda (modifierad) i 2 periodkategorier (perioden före slutdatumet för högkapacitetsberäkningen, och perioden efter slutdatumet för högkapacitetsberäkningen).
3. I en kohort av nya användare av pramipexol kommer forskarna att jämföra risken för toxicitet mellan de som initierar en högre dos (0,25 eller 0,375 mg/dag) och de på en lägre dos (0,125 mg/dag) av pramipexol i öppenvårdsmiljö, jämfört med icke-användare, specifikt hos äldre vuxna patienter med avancerad CKD (eGFR <45 mL/min per 1.73 m²). Forskarna kommer att tillämpa de primära studieutfallen, använda samma baslinjekarakteristika och använda de statistiska analysmetoder som används i den primära analysen.
4. Forskarna kommer att utföra E-värdeanalyser för att bestämma den minsta associationsstyrka en omättad confounder skulle behöva med både receptbelagt läkemedel och intresseutfall (medan justering för mätta kovariater) för att eliminera den observerade associationen.

*Kombinera utfallsresultat från Ontario och Alberta*

Detta tillvägagångssätt kommer endast att användas om forskarna fortsätter med att genomföra analysen i Alberta.

Integritetsskyddande metoder:

Forskarna planerar att använda en integritetsskyddande Cox-baserad metod för att uppskatta riskkvoter för flerplatsstudier där individnivådata inte kan delas på grund av integritetsbegränsningar beskrivna av Shu et al. (2025). Den föreslagna metoden kräver endast en enda överföring av sammanfattningsnivåutdata från varje provins till forskningsteamet. Den producerar resultat identiska med dem från en motsvarande log-binomial regression med kombinerad individnivådata. Metoden utvecklades genom att anpassa risk-set table-tillvägagångssättet för överlevnadsutfall, antagande av stratifierade provinsspecifika baslinjerisker, och tillåta confounding-mildringsstrategier som propensity score-matching eller viktning att göras individuellt i varje provins. Varje provins kommer oberoende att beräkna dessa sammanfattningstabeller med deras individnivådata. Sammanfattningsnivå risk-set-tabeller genererade i Alberta kommer att delas i en enda dataöverföring till koordineringsplatsens analytiker där de kommer att användas för att uppskatta de kombinerade riskkvoterna och 95% konfidensintervall. Detta kommer att möjliggöra en robust och konsekvent analys samtidigt som dataintegritet bevaras och efterlevnad av regelverk säkerställs. För att följa integritetsregler för att minimera risken för identifiering av någon individ, kommer i alla manuskript antal individer att undertryckas i fallet av 5 eller färre deltagare (rapporteras som ≤5). Alla teammedlemmar kommer att underteckna eventuella nödvändiga datakonfidentialitets- och dataanvändningsavtal.