Pramipexol en het risico op ernstige bijwerkingen

*Samenvatting*

Achtergrond: Pramipexol, een dopamine-agonist die wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson en het rustelozebenensyndroom, wordt voornamelijk door de nieren geëlimineerd. Ondanks dit is er momenteel geen direct bewijs dat de veiligheid of werkzaamheid ervan evalueert bij patiënten met chronische nierziekte (CKD). In 2012 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een veiligheidsmededeling uitgegeven over een mogelijk verhoogd risico op hartfalen met pramipexol, gebaseerd op twee epidemiologische studies. Hoewel productmonografieën dosisverminderingen bij CKD aanbevelen, creëert het ontbreken van robuuste klinische gegevens een aanzienlijke kloof in het begrip van de risico's en voordelen van pramipexol bij deze populatie. Met behulp van een nieuwe high-throughput computing-aanpak identificeerden de onderzoekers pramipexol als een mogelijk veiligheidsprobleem bij oudere volwassenen met gevorderde CKD (eGFR <45 mL/min/1,73 m²). Het starten van pramipexol in de poliklinische setting werd geassocieerd met een hoger 30-dagen risico op nadelige uitkomsten vergeleken met een vergelijkbare cohort van niet-gebruikers. Deze uitkomsten omvatten een samengesteld eindpunt van ziekenhuisopnames om welke reden dan ook, bezoeken aan de spoedeisende hulp of mortaliteit door alle oorzaken.

Om deze bevindingen te valideren, zijn de onderzoekers van plan een populatiegebaseerde cohortstudie uit te voeren onder oudere volwassenen in Ontario, Canada, waarbij het risico op ernstige bijwerkingen wordt vergeleken tussen degenen die een hogere dosis versus een lagere dosis pramipexol starten in de poliklinische setting.

Methoden: De studie zal oudere volwassenen (≥66 jaar) met een eGFR <45 mL/min/1,73 m² (die geen dialyse krijgen of een voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben) omvatten aan wie een nieuw poliklinisch recept voor oraal pramipexol is verstrekt. In Ontario zal de steekproef worden verzameld van 1 januari 2008 tot en met 1 december 2024. De verstrekkingsdatum van het recept zal de indexdatum zijn (start van de cohortopvolging). Oudere volwassenen met gevorderde CKD die starten met behandeling met pramipexol worden verdeeld in twee groepen op basis van hun dosering: hoge dosis (0,25 of 0,375 mg/dag) en lage dosis (0,125 mg/dag). De onderzoekers zullen propensity score-weging gebruiken om ervoor te zorgen dat de groepen goed gebalanceerd zijn op een uitgebreide set gemeten basiskenmerken.

De patiëntuitkomst zal een 30-dagen samengesteld eindpunt zijn van ziekenhuisopname door alle oorzaken, bezoeken aan de spoedeisende hulp of mortaliteit.

*Literatuuroverzicht*

Pramipexol, een dopamine-agonist, wordt veel voorgeschreven voor de behandeling van de ziekte van Parkinson en het rustelozebenensyndroom (RLS) vanwege de werkzaamheid bij het beheersen van motorische en sensorische symptomen. Het farmacokinetische profiel - gekenmerkt door overheersende renale eliminatie, waarbij ongeveer 90% voornamelijk onveranderd door de nieren wordt uitgescheiden - vormt echter aanzienlijke uitdagingen voor patiënten met CKD, die mogelijk geneesmiddelaccumulatie en verhoogde bijwerkingen kunnen ervaren. Bij volwassenen met verminderde nierfunctie wordt de klaring van pramipexol met ongeveer 75% verminderd bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCl] ~20 mL/min) en met ongeveer 60% bij matige insufficiëntie (CrCl ~40 mL/min). Bovendien neemt bij oudere volwassenen (≥65 jaar) de eliminatiehalfwaardetijd met ongeveer 40% toe en de geneesmiddelklaring met ongeveer 30% af, grotendeels toe te schrijven aan leeftijdsgebonden afname van de nierfunctie. Hoewel productmonografieën dosisaanpassingen bij CKD aanbevelen, is er beperkt klinisch bewijs om de veiligheid van pramipexol bij patiënten met gevorderde CKD (eGFR <45 mL/min/1,73 m²) te onderbouwen.

Zorgen over de cardiovasculaire veiligheid van pramipexol compliceren het gebruik ervan verder in deze populatie. In 2012 heeft de Amerikaanse FDA een veiligheidsmededeling uitgegeven waarin epidemiologische studies werden aangehaald die een mogelijk verhoogd risico op hartfalen suggereerden, hoewel causaliteit niet stevig was vastgesteld. Of dit risico zich uitstrekt tot CKD-patiënten - die vaak een verhoogde gevoeligheid hebben voor vochtretentie, aritmieën en hemodynamische instabiliteit - is onbekend. Deze zorgen zijn bijzonder relevant bij oudere volwassenen, die onevenredig worden getroffen door bijwerkingen van geneesmiddelen en vaak ondervertegenwoordigd zijn in klinische onderzoeken ondanks hoge percentages polyfarmacie en leeftijdsgebonden afname van de nierfunctie. Veel geneesmiddelen, waaronder pramipexol, worden via de nieren geëlimineerd en kunnen daarom dosisaanpassingen of zelfs vermijding vereisen bij patiënten met verminderde nierfunctie. Voorschrijfrichtlijnen en productmonografieën ontberen echter vaak duidelijke aanbevelingen voor deze populatie.

Met behulp van een high-throughput computing-aanpak voor geneesmiddelveiligheid identificeerden onderzoekers eerder een mogelijk verhoogd 30-dagen risico op spoedbezoeken, ziekenhuisopnames en mortaliteit na het starten van pramipexol. Inzicht in de risico's van het starten van hogere versus lagere doses pramipexol bij oudere volwassenen met gevorderde CKD kan worden gebruikt om veilig voorschrijven en betere uitkomsten in deze populatie te begeleiden.

*Doelstellingen*

Is er een hoger 30-dagen risico op een samengestelde uitkomst van ziekenhuisopname door alle oorzaken of spoedbezoeken door alle oorzaken, of mortaliteit door alle oorzaken bij oudere volwassenen met gevorderde CKD (een eGFR <45 mL/min per 1,73 m² maar geen dialyse ontvangend of een voorgeschiedenis van niertransplantatie hebbend) die een hogere dosis (0,25 of 0,375 mg/dag) versus een lagere dosis (0,125 mg/dag) pramipexol starten in de poliklinische setting?

*Studieontwerp en Setting*

De onderzoekers stellen een populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie voor met behulp van gekoppelde administratieve gezondheidsgegevens uit Ontario, Canada. Als het Ontario-cohort te klein is om betrouwbare schattingen te genereren, zullen de onderzoekers de studie uitbreiden door een analyse uit te voeren met behulp van Alberta gezondheidsadministratieve gegevens.

Ontario-gegevens worden verkregen van ICES (ices.on.ca). Het biedt beveiligde, versleutelde gegevens op individueel niveau voor inwoners van Ontario, allen met universele toegang tot ziekenhuis- en artsendiensten onder een door de overheid gefinancierd, enkelvoudig betaler gezondheidszorgsysteem. Het gebruik van gegevens in deze studie is geautoriseerd onder sectie 45 van de Personal Health Information Protection Act van Ontario, waarvoor geen beoordeling door een onderzoeksethiekcommissie vereist is. De informatie die nodig is voor het analyseren van de primaire uitkomsten is beschikbaar in specifieke databases binnen het ICES-systeem: gegevens over ziekenhuisopnames door alle oorzaken zijn beschikbaar in de Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, spoedbezoeken in het National Ambulatory Care Reporting System en mortaliteit in de Registered Persons Database.

Als de onderzoekers doorgaan met het ook uitvoeren van de studie in Alberta en de bevindingen combineren met Ontario, zullen de Alberta-gegevens worden opgevraagd via het Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Deze dataset eindigt rond 2021.

De onderzoekers registreren publiekelijk ons studieprotocol en documenteren de studieomschrijving, het ontwerp en de statistische analyse voordat uitkomstenanalyses worden uitgevoerd. De resultaten van deze studie zullen worden gerapporteerd volgens de RECORD-rapportagerichtlijnen.

*Studiepopulatie*

De onderzoekers zullen alle oudere volwassenen (≥66 jaar) met een eGFR <45 mL/min per 1,73 m² (die geen dialyse krijgen of een voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben) omvatten die een nieuw poliklinisch recept voor oraal pramipexol hebben ontvangen bij een poliklinische apotheek onder het Ontario Drug Benefit (ODB) programma van 1 januari 2008 tot en met 1 december 2024. De verstrekkingsdatum van het recept zal dienen als de indexdatum, en alleen het eerste in aanmerking komende recept wordt opgenomen om unieke cohorttoetreding te waarborgen, en elk individu kan slechts eenmaal tot het cohort toetreden.

*Basiskenmerken*

Gezondheidsdossiers, volkstellingsbestanden, ziekenhuisontslagregistraties, laboratoriumgegevens en artsenclaims zullen basisvariabelen verschaffen, waaronder demografische kenmerken (zoals leeftijd, geslacht, landelijkheid, inkomenskwintiel van de buurt), comorbiditeiten en medicatiegebruik. Basiscomorbiditeiten en zorggebruik zullen worden beoordeeld met behulp van terugkijkperioden van 5 jaar en 1 jaar vanaf de indexdatum. Basismedicatiegebruik zal worden beoordeeld binnen 120 dagen vóór de indexdatum.

*Statistisch analyseplan*

Software:

Alle statistische analyses zullen worden uitgevoerd met SAS software versie 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Beschrijvende statistiek:

Categorische variabelen worden gerapporteerd als frequenties en proporties, terwijl continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelden met standaarddeviaties (SD) of medianen met interkwartielbereiken (IQR), indien van toepassing. Verschillen in basiskenmerken tussen de hoge-dosis (0,25 of 0,375 mg/dag) en lage-dosis groepen (0,125 mg/dag) zullen worden onderzocht met behulp van gestandaardiseerde verschillen, waarbij verschillen ≥10% als betekenisvol worden beschouwd.

Balanceren van de vergelijkingsgroep:

De onderzoekers zullen de inverse waarschijnlijkheid van behandeling weging op de propensity score gebruiken om basiskenmerken tussen de hoge-dosis en lage-dosis groepen in evenwicht te brengen op basis van hun basiskenmerken, inclusief bekende indicatoren voor pramipexol gebruik.

De onderzoekers zullen multivariabele logistische regressieanalyses uitvoeren om propensity scores te genereren met behulp van alle basiskenmerken. Gemiddelde behandelingseffect in de behandelde (ATT) gewichten zullen worden gebruikt, waarbij patiënten in de lage dosis groep gewichten krijgen toegewezen die worden berekend als (propensity score / [1 - propensity score]). Daarentegen krijgen patiënten in de hoge dosis groep een gewicht van 1. Deze methode zal een gewogen pseudo-steekproef van patiënten in de referentiegroep (d.w.z. lage dosis: pramipexol 0,125 mg/dag) produceren met een vergelijkbare verdeling van gemeten kenmerken als de hoge-dosis (pramipexol 0,25 of 0,375 mg/dag) groep. Basiskenmerken tussen groepen zullen worden vergeleken met behulp van gestandaardiseerde verschillen in ongewogen en gewogen steekproeven, waarbij verschillen groter dan 10% als betekenisvol worden beschouwd.

Regressieanalyse:

Om de primaire uitkomst - samengestelde maat van ziekenhuisopname door alle oorzaken of bezoeken aan de spoedeisende hulp door alle oorzaken of mortaliteit door alle oorzaken - te evalueren, zullen de onderzoekers een gemodificeerde Poisson-regressieanalyse toepassen om het risicoratio (RR) te schatten met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's) en een binomiale regressie om het risicoverschil (RD) te schatten met 95% BI's met behulp van het gewogen cohort, met de lage-dosis pramipexol (0,125 mg/dag) groep als referent.

Secundaire analyse:

De onderzoekers zullen onafhankelijke tests uitvoeren voor alle secundaire en mechanistische uitkomsten zonder correctie voor meervoudige vergelijkingen. Elke test zal onafhankelijk worden uitgevoerd en gerapporteerd. In overeenstemming met de beste praktijken zullen de onderzoekers de P-waarde voor de primaire uitkomst presenteren en alle secundaire en mechanistische uitkomsten rapporteren met puntschatters en 95% betrouwbaarheidsintervallen, waarbij ze worden erkend als verkennende analyses.

Aanvullende analyses:

De onderzoekers zullen vier aanvullende analyses uitvoeren.

1. Effectmaatmodificatie (EMM):

   Voor EMM zullen de onderzoekers ons cohort uitbreiden naar alle eGFR-niveaus en ze categoriseren in drie groepen: eGFR ≥60, 45-<60, en <45 mL/min/1,73 m². Basiskenmerken tussen hoge-dosis (0,25 of 0,375 mg/dag) en lage-dosis (0,125 mg/dag) pramipexol groepen zullen worden beoordeeld met behulp van gestandaardiseerde verschillen voor alle nierfunctiecategorieën gecombineerd en vervolgens binnen elk van de drie eGFR-categorieën (≥60, 45-<60, en <45 mL/min/1,73 m²).

   Om basiskenmerken tussen hoge-dosis en lage-dosis pramipexol groepen verder in evenwicht te brengen, zullen de onderzoekers de IPTW-methode (zoals hierboven beschreven) toepassen, gebaseerd op propensity scores voor alle eGFR-categorieën gecombineerd en binnen elk van de drie eGFR-categorieën.

   EMM zal worden beoordeeld op zowel de additieve als multiplicatieve schaal.

   • Voor additieve interactie zullen de onderzoekers binomiale regressie met een identity link gebruiken om risicoverschillen te schatten, inclusief een interactieterm tussen lage-dosis en hoge-dosis pramipexol groepen en eGFR-strata.
   • Voor multiplicatieve interactie zullen de onderzoekers gemodificeerde Poisson-regressieanalyse gebruiken om risicoratio's te schatten, inclusief een interactieterm tussen lage-dosis en hoge-dosis pramipexol groepen en eGFR-strata.
2. De onderzoekers zullen een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse van de primaire uitkomst uitvoeren, gestratificeerd op pre-2020 (die overlapt met high-throughput computing) (1 januari 2008 tot 1 maart 2020) en post-2020 (die niet overlapt met high-throughput computing) (2 maart 2020 tot 1 december 2024). De onderzoekers zullen onderzoeken of de associatie tussen hogere-dosis vs. lagere-dosis pramipexol en de primaire uitkomst verschillend (gemodificeerd) is in 2 periode categorieën (de periode vóór de einddatum van de high-throughput computing, en de periode na de einddatum van de high-throughput computing).
3. In een cohort van nieuwe gebruikers van pramipexol zullen de onderzoekers het risico op toxiciteit vergelijken tussen degenen die een hogere dosis (0,25 of 0,375 mg/dag) starten en degenen die een lagere dosis (0,125 mg/dag) pramipexol gebruiken in de poliklinische setting, versus niet-gebruikers, specifiek bij oudere volwassen patiënten met gevorderde CKD (eGFR <45 mL/min per 1,73 m²). De onderzoekers zullen de primaire studie-uitkomsten toepassen, dezelfde basiskenmerken gebruiken en de statistische analysemethoden gebruiken die in de primaire analyse zijn gebruikt.
4. De onderzoekers zullen E-waarde analyses uitvoeren om de minimale associatiesterkte te bepalen die een niet-gemeten confounder nodig zou hebben met zowel het voorgeschreven geneesmiddel als de uitkomst van belang (terwijl wordt gecorrigeerd voor gemeten covariaten) om de waargenomen associatie te elimineren.

*Combineren van Uitkomstresultaten uit Ontario en Alberta*

Deze aanpak zal alleen worden gebruikt als de onderzoekers doorgaan met het uitvoeren van de analyse in Alberta.

Privacybeschermende methoden:

De onderzoekers zijn van plan een privacybeschermende Cox-gebaseerde aanpak te gebruiken voor het schatten van risicoratio's voor multistudies waar individuele gegevens niet kunnen worden gedeeld vanwege privacybeperkingen zoals beschreven door Shu et al. (2025). De voorgestelde methode vereist slechts een enkele overdracht van samenvattingsniveau-outputs van elke provincie naar het onderzoeksteam. Het produceert resultaten identiek aan die van een corresponderende log-binomiale regressie met gecombineerde individuele gegevens. De methode is ontwikkeld door de risk-set table aanpak voor overlevingsuitkomsten aan te passen, waarbij gestratificeerde provinciespecifieke basisrisico's worden aangenomen, en waardoor confounder mitigatiestrategieën zoals propensity score matching of weging individueel in elke provincie kunnen worden uitgevoerd. Elke provincie zal onafhankelijk deze samenvattings tabellen berekenen met behulp van hun individuele gegevens. De samenvattingsniveau risk-set tabellen gegenereerd in Alberta zullen worden gedeeld in een enkele gegevensoverdracht naar de analist van de coördinerende site waar ze zullen worden gebruikt om de gecombineerde risicoratio's en 95% betrouwbaarheidsintervallen te schatten. Dit zal een robuuste en consistente analyse mogelijk maken terwijl gegevensprivacy wordt behouden en aan regelgevende naleving wordt voldaan. Om te voldoen aan privacyregelgeving voor het minimaliseren van de kans op identificatie van enig individu, worden in alle manuscripten aantallen individuen onderdrukt in het geval van 5 of minder deelnemers (gerapporteerd als ≤5). Alle teamleden zullen alle vereiste gegevensvertrouwelijkheidsovereenkomsten en gegevensgebruiksovereenkomsten ondertekenen.