术前体育锻炼、营养支持与心理准备（多模式预康复）以增强患者整体健康并减少术后并发症——一项多中心随机对照试验 (PREHAB)

手术后导致死亡的术后并发症是第三大常见死因（约每13例死亡中就有1例）。 全球范围内，这代表着一个重大的公共卫生挑战，并被认为是一场隐藏的大流行。 一项研究进一步突显了这一大流行的严重性，该研究分析了美国外科医师学会NSQIP数据库，报告称19%的患者在手术后30天内未能回家。 此外，术后并发症的严重程度与总生存率显著相关。 尽管存在这一事实，对于患有晚期或复发性胃肠道癌症（例如盆腔内癌症；腹膜、食管、肝脏、胃和胰腺癌症）的患者，完全切除仍然是唯一的生存希望。 德国每年约有85,000人因胃肠道癌症需要接受大手术。 这要求减少术后并发症成为高度优先的临床目标。

这是德国首个大型多中心预康复试验（科隆、柏林、蒂宾根和美因茨），将整合现代多模式预康复的所有方面，以解决手术患者中已识别的可改变的术前风险因素：针对体能下降的术前锻炼、营养优化、心理干预（这三项干预是我们计划试验的一部分），了解围手术期过程以及患者在遵守预康复路径中的作用。 这与迄今为止的其他研究形成对比，那些研究具有异质性，且主要侧重于单一模式干预。 本研究的主要终点 => 术后并发症（Clavien-Dindo分类III-V级）对于预康复研究来说是新颖的，但在当前大型外科多中心试验中是众所周知的。 我们的假设是，预康复可以降低术后并发症的发生率，从而对改善生存率具有预后意义。

预期研究人群是一个高共病疾病队列，具有高并发症风险、增加的医疗支出和不良的长期癌症结局，因为低生理能力和高并发症发生率是实现预期肿瘤治疗返回的关键驱动因素。

纳入标准：1) 年龄 ≥18/ ≤80岁；2) 适合进行择期大腹部癌症手术（盆腔廓清术、细胞减灭术、食管切除术、经裂孔胃切除术、肝切除术、胰腺切除术、直肠切除术）；3) Duke活动状态指数评分 <40；4) 存在共病，定义为存在以下一项或多项，从而具有高手术并发症风险：4a) 已知或记录在案的冠状动脉疾病史，4b) 已知或记录在案的心力衰竭史或BNP >400pg/mL；4c) 根据Ariscat评分 >4434记录为肺部并发症高风险，4d) 目前正在使用口服降糖药和/或胰岛素治疗的糖尿病，4e) 术前血清肌酐 >200 µmol/l (>2.8 mg/dl)，4f) 病态肥胖（BMI ≥35 kg/m2），4g) 通过六分钟步行试验（6-MWT）<400米或通过CPET衍生参数（如果进行，无氧阈值 <12 ml/kg/min，峰值VO2 <16 mL/kg/min，峰值VO2<710 mL/m2，或Ve/VCO2 [二氧化碳通气当量] >35）确认的术前体能下降；5) 时间安排允许在手术前至少进行4周的多模式预康复干预，并且患者愿意进行锻炼。 排除标准：1) 非择期手术；2) 不稳定的心脏或呼吸系统疾病；3) 妨碍锻炼训练的运动限制，包括严重体能下降和虚弱，表现为无法完成CPET测试或峰值VO2 <10 ml/kg/min；4) 认知能力下降影响对计划的依从性。

预康复干预：

预康复计划包括有针对性的多模式体育锻炼计划，并辅以营养和心理咨询。 参与者将被分配到个体化的渐进式术前锻炼和教育计划（干预组）或仅接受常规护理（对照组）。 对照组的参与者将获得关于锻炼和营养建议的书面信息。 在整个研究期间，将筛查两组的总体力活动水平和营养行为。 将记录和记录对活动计划的依从性，以便进行符合方案分析。

预康复计划的锻炼部分由多特蒙德工业大学和德国科隆体育大学（由Zimmer教授和Bloch教授指导）的体育科学家设计，他们在为包括癌症患者在内的各种临床人群实施和执行类似计划方面经验丰富（例如，最近一项针对乳腺癌患者的H2020锻炼试验，https://www.h2020preferable.eu/partners/）。 在准备阶段（第1-6个月），将准备并提供锻炼计划的教学和记录材料以及“锻炼标准操作程序”给所有研究中心。 所有研究中心将根据锻炼标准操作程序执行相同的锻炼计划。 各中心的运动治疗师将与多特蒙德工业大学和德国科隆体育大学的负责体育科学家每周举行定期视频会议，以跟踪干预保真度和Borg量表一致性。

该计划的总体目标是在给定的时间框架内最大化身体能力（在力量和耐力方面）。 监督下的渐进式锻炼计划将由专业运动治疗师执行和监督，每周进行三次，每次50分钟。 每次训练将分为（i）旨在增加患者力量的抗阻运动部分，和（ii）旨在改善患者心肺耐力的耐力部分。 干预组在不参加预康复计划的日子里，将进行家庭步行计划（按常规护理进行）。

渐进式抗阻训练（20分钟）针对主要肌肉群进行三种不同的器械练习（深蹲、卧推、划船） 三组，每组10-12次重复，中间休息90秒 重量将根据自我感知的疲劳度（RPE量表）逐步和个体化调整，以便患者能够完成最少8次、最多12次重复。 初始负荷将基于经过验证的12-RM评估进行调整。

渐进式耐力训练（30分钟）

基于自行车的周期性测力计训练，包括中等强度持续训练（MCT）和高强度间歇训练（HIIT）。 训练之间的周期性安排：

第一周：MCT - MCT - MCT 第二周：MCT - HIIT - MCT 第三周：HIIT - MCT - HIIT 第四周：HIIT - HIIT - HIIT 强度将根据初始CPET达到的峰值功率输出（PPO）进行调整。

MCT：5分钟热身，20分钟以60% PPO持续运动，5分钟冷却 HIIT：5分钟热身，5个间隔，每个间隔1.5分钟以85-90% PPO运动，间隔之间进行3分钟无负荷蹬车，5分钟冷却。

深呼吸练习/肺活量计

预康复组将在首次预康复访视时在监督下使用激励性肺活量计（IS）进行深呼吸练习（DBE）训练，并在术前4周内每天在家进行两次（早晚）。 IS训练指导将在第一次锻炼前由运动医学工作人员实际演示。 专家将首先介绍IS，并演示如何在锻炼过程中正确持握IS。 吸气、屏气和呼气的步骤将在监督下进行。 DBE训练将持续20分钟，包含以下协议和给患者的指导：1) 姿势：坐在椅子或床上，保持直立；2) 准备：指导正常呼气，然后将咬嘴放入口中，嘴唇紧闭；3) 吸气：通过嘴缓慢而深深地吸气，观察肺活量计的活塞或球上升；4) 目标：使指示器保持在箭头之间或达到设定的目标（如果有标记）；5) 指导不要呼吸太快，以免球迅速上升，也不要太慢，以免球保持低位；6) 屏气阶段：患者在顶部屏住呼吸3至5秒；7) 呼气阶段：患者取下咬嘴并正常呼气；8) 咳嗽：指导患者进行深而有力的咳嗽以清除粘液；9) 休息与重复：患者短暂休息，并在20分钟内重复最多5次。

营养干预在术前阶段（手术前5周 => 见试验访视表），注册营养师将对干预组进行营养和饮食习惯的初步评估，使用改良的患者主观整体评估（PG-SGA SF）36,37和营养不良通用筛查工具（MUST）38,39。 此外，干预组将进行为期3天的总食物日记，以评估个体营养不良风险（以下一项或多项：PG SGA SF≥4，MUST≥2，BMI<20，血清白蛋白 <30 g/L）。 基于上述评估结果，将由受过生态营养学培训的医生和/或临床助理（营养师）进行营养干预，通过设计个体化营养护理计划，包括适当的食物选择和液体摄入，以满足其营养需求，并考虑最佳餐量、补充剂（蛋白质补充剂）和增加的营养密度。 将开具乳清蛋白补充剂，以确保每日蛋白质摄入量至少达到当前体重的1.5 g/kg。 这些补充剂将在训练日锻炼后立即服用，或每天早餐后服用。 对于存在维生素缺乏风险（例如维生素D）的情况，将根据3天总食物日记建议补充维生素。 此外，无论个体营养不良风险如何，所有参与者都将接受强化咨询，以优化饮食习惯（例如增加蔬菜和水果摄入量，提供关于生活方式风险的建议以及戒烟/戒酒计划）。 每周将通过电话联系患者一次，由受过生态营养学培训的医生和/或临床助理（营养师）支持和重新评估个体化营养方案。

心理干预心理干预旨在减少痛苦并增加情感幸福感。 心理干预将在术前阶段（手术前4周至2天 => 见试验访视表）进行，根据患者的偏好，可在研究中心面对面进行或通过视频进行。 我们将在亚组分析中统计控制实施方法（面对面或视频）。 每次心理干预持续30（+/- 5）分钟。 受过适当技术培训的临床助理（CA）将在1对1的会话中进行心理干预。 在第一次会话中，CA自我介绍并解释心理干预的内容和目标。 每次会话以10分钟的雅各布森渐进式肌肉放松（PMR）开始。 然后，CA与患者讨论锻炼情况（例如可行性、锻炼体验、对紧张和放松感知的差异）。 之后，指导患者进行深呼吸练习。 CA将向患者提供包含放松技巧指导的CD，并鼓励其在接下来的几周内每天使用放松技巧两次（例如早晚）。 如果在这两项练习后仍有时间，CA将与患者讨论其心理资源（即家人和朋友、宠物、爱好、兴趣）或患者认为愉快的主题。 在第2、3和4次会话开始时，CA会礼貌地询问患者是否在过去一周有机会使用放松技巧，并记录患者的回答。 这既有助于提高患者定期进行放松技巧的依从性，也有助于谨慎推断患者定期进行放松技巧的依从性。 我们将在4周预康复计划前后以及术后第1、3、5天和/或出院当天，使用广泛性焦虑障碍7项（GAD-7）问卷评估心理痛苦水平。 如果通过GAD-7检测到痛苦水平升高（GAD-7评分 >= 10），患者将被转介给专业临床心理学家，作为院内咨询的一部分。

结果测量

结果测量将由两名独立研究人员组成的盲态研究终点委员会进行评估。 将分析和报告观察者间变异性。

主要终点：术后并发症（Clavien-Dindo分类III-V级）。 这是一个众所周知的、经过验证的度量结果参数，对手术风险敏感，并与癌症患者的长期（五年）生存率具有预后关联。 我们将在临床相关时间窗口（手术后30天或患者出院时）内分析这一结果，根据我们的初步数据，大多数CDIII-V级并发症发生在此时间段内。

初步的预康复研究表明，术前对患者进行锻炼并改善功能能力是可行的。 最近进行了进一步的随机对照试验，增加了预康复在减少并发症方面具有有益效果的证据。 然而，这些研究主要考虑结直肠癌患者，而非我们计划试验中的上消化道癌症患者。 这类患者面临高达30-40%的并发症风险。

次要终点：1) 术后综合并发症指数（CCI），2) 内科并发症（即心脏、肺部、败血症 => 所有并发症将在方案中预定义）；3) ICU住院时间（LOICUS）、医院住院时间（HLOS）、手术后居家天数（DAH-30），开始术后辅助治疗的时间/患者数量 4) 成本效益/效用分析（RAND，iPCQ/iMCQ）；5) 功能能力（CPET，DASI）；6) 生活质量（HRQoL，EORTC QLQ-C30），围手术期焦虑障碍/抑郁症发生率（GAD-7）

7) 生物样本库：除了上述所有终点外，血清/外周血单个核细胞（PBMCs）和肿瘤材料将被储存，用于第二步的机制分析（例如炎症、伤口愈合、免疫功能）。 归因于预康复有效性的假定生物学机制包括锻炼的多效性效应，其通过多种生理系统可能影响手术结果。 作为预康复一部分的锻炼刺激骨髓源性细胞，改善血管功能和伤口愈合。 在一些患者中，一次最大强度锻炼将祖细胞群动员到外周循环中，这与较少的术后并发症相关。 锻炼还产生促红细胞生成素，增加红细胞计数，并刺激自然杀伤细胞产生，这可能调节肿瘤防御反应。 最近证据表明，术前锻炼可能降低肿瘤分级。 这些有益效果可能由运动诱导的抗炎途径以及肿瘤竞争性淋巴细胞的动员和激活驱动。 上述机制将在连续分析中针对以下研究主题进行研究：1. 内皮再生，2. 炎症，3. 肿瘤防御，4. 认知功能。 将提交额外的研究提案（“Sachbeihilfeantrag”），以阐明具体的转化机制（例如，运动刺激自然杀伤细胞用于临床肿瘤防御），并申请额外资金用于分析。 将提交额外的研究提案（“Sachbeihilfeantrag”），以阐明具体的转化机制，并申请额外资金用于分析。

偏倚控制方法

受试者入组是连续的（即非便利样本）。 通过按以下肿瘤类型分层的1:1随机分配最小化选择偏倚：

1. 上消化道 => 食管切除术，经裂孔胃切除术
2. 下消化道 => 盆腔廓清术，细胞减灭术，直肠切除术
3. 肝胆胰手术（HPB） => 肝切除术，胰腺切除术

随机化程序基于不同长度的置换区组，并作为24/7中央互联网服务（即ALEA，FormsVision BV，Abcoude，NL）实施。 通过仔细遵循研究方案和持续监测依从性最小化表现偏倚。 将对分析数据的统计师进行单盲处理。 通过提供优质免费的医疗护理以及由专门培训的研究人员进行受试者管理，最小化流失偏倚。 通过尽可能仔细的标准化和结果评估的掩蔽最小化检测偏倚。 关键结果测量（并发症、LOICUS、HLOS、DAH-30）的测量具有低偏倚风险。

建议样本量/功效计算

我们假设对照组（CON）中至少发生一次Clavien-Dindo III级术后并发症的患者百分比为35%（基于文献和我们自己的试点数据/见表3），而基于实验性预康复干预（EXP），相对减少40%，因此绝对减少14个百分点至21%（EXP）。 这是一个谨慎的假设，因为Barberan-Garcia等人48报告了50%的相对减少。 假设在双侧显著性水平5%下功效为80%，Pearson卡方检验需要每组n=161名受试者，即总共n=322名受试者（Stata/SE 16.1，StataCorp LLC，College Station，TX，USA）。 进一步假设20%的流失率（例如，由于不依从、中止预康复、失访），总共需要入组和随机化n=403（≈322/0.8）名受试者（将按意向治疗分析）。 我们假设由于治疗师或医生引起的聚类效应对功效计算可忽略不计，但将在统计分析中探讨。

依从性/失访率

我们期望患者欢迎在手术前进行免费的锻炼测试，以了解他们在围手术期开始时处于何种生理能力水平。 干预组接受个体化的锻炼计划，该计划具有激励性且耗时较少。 此外，锻炼计划的类型（间歇训练）对患者友好，并将适应其身体能力。 尽管如此，我们预计研究队列将有20%的退出率（例如，由于不依从、中止预康复），并相应调整了样本量。

8.10 招募可行性/研究人群的可及性

作为大型大学医院，四个参与的研究中心（科隆、柏林、美因茨和蒂宾根）每年进行足够数量的手术（每个研究中心每年250-300例大腹部手术病例），以招募足够患者达到建议样本量（n=403）。 此外，基于科隆大学医院食管切除术患者的临床数据（n=663，2016-2020），我们研究队列中预期有足够数量的术后并发症。 考虑到这是一个高容量且具有高专业知识的中心，仍有50%的食管切除术患者发生了Clavien-Dindo ≥III级的并发症。

以下总结了纳入的手术类型及其在文献中描述的代表性并发症率。 高手术侵袭性（50%并发症率）：即食管切除术、胰十二指肠切除术、经裂孔胃切除术。 中等手术侵袭性（30%并发症率）：即胃旁路术、全结肠切除术、直肠切除术、大肝切除术、胰腺切除术。 低手术侵袭性（10%并发症率）：部分胃切除术、袖状胃切除术、节段性结肠切除术、小肝切除术。 肝切除术后Clavien-Dindo III-V级并发症发生率约为10%，胰腺切除术后约为38%，因此，我们研究队列中可以预期相当数量的III-V级并发症，以确保我们研究终点的可行性。 我们从先前研究中了解到，本试验中将进行的术前锻炼类型是有趣的，并且充分适应患者的体能。