Præoperativ fysisk træning, ernæringsmæssig støtte og psykologisk forberedelse (Multimodal Prehabilitering) for at styrke patienternes generelle helbred og reducere postoperative komplikationer - et multicenter randomiseret, kontrolleret forsøg (PREHAB)

Postoperative komplikationer, der fører til død efter kirurgi, er den tredje hyppigste dødsårsag (cirka én ud af 13 dødsfald). Globalt repræsenterer dette en betydelig folkesundhedsudfordring og argumenteres for at være en skjult pandemi. Omfanget af denne pandemi understreges yderligere i en undersøgelse, der afdækkede American College of Surgeons NSQIP-database og rapporterede, at 19% af patienterne ikke var vendt hjem inden for 30 dage efter operationen. Derudover korrelerer alvorligheden af postoperative komplikationer signifikant med den samlede overlevelse. På trods af dette faktum er komplet resektion for patienter med fremskreden eller recidiverende mave-tarm-kræft (f.eks. kræft i bækkenet; peritoneum, spiserør, lever, mave og bugspytkirtel) fortsat det eneste håb om overlevelse. Cirka 85.000 tyskere kræver større kirurgi for mave-tarm-kræft hvert år. Dette gør, at reduktionen af postoperative komplikationer er et højt prioriteret klinisk mål.

Dette er det første store, multicenter prehabilitationsforsøg (Køln, Berlin, Tübingen og Mainz) i Tyskland, der vil integrere alle aspekter af moderne multimodal prehabilitation for at adressere identificerede modificerbare præoperative risikofaktorer hos patienter, der skal opereres: præoperativ træning for deconditioning, ernæringsmæssig optimering, psykologisk intervention (disse tre interventioner er en del af vores planlagte forsøg), forståelse af den perioperative rejse og patientens rolle i at følge prehabilitationsforløb. Dette kontrasterer andre undersøgelser til dato, der er heterogene og primært har fokuseret på en unimodal intervention. Det primære endepunkt i denne undersøgelse => postoperative komplikationer (Clavien-Dindo-klassifikation grad III-V) er nyt for prehabilitationsundersøgelser men velkendt for nuværende store kirurgiske multicenterforsøg. Vores hypotese er, at prehabilitation reducerer incidensen af postoperative komplikationer og dermed har prognostisk betydning for bedre overlevelse.

Den tiltænkte undersøgelsespopulation er en høj komorbiditetskohorte, med høj risiko for komplikationer, øget sundhedsudgifter og dårlige langtidskræftresultater, da lav fysiologisk kapacitet og høj forekomst af komplikationer er nøgledrivere for ikke at opnå tilbagevenden til den planlagte onkologiske terapi.

Inklusionskriterier: 1) Alder ≥18/ ≤80 år; 2) Kandidat til elektiv større abdominal kræftkirurgi (bækkenexenterering, cytoreduktiv kirurgi, øsofagektomi, transhiatal gastrektomi, hepatektomi, pankreatektomi, rektumresektion); 3) Duke Activity Status Index score <40; 4) Høj risiko for kirurgiske komplikationer defineret ved tilstedeværelse af komorbid sygdom som en eller flere af følgende: 4a) Kendt eller dokumenteret historie med koronar hjertesygdom, 4b) Kendt eller dokumenteret historie med hjertesvigt eller BNP >400pg/mL; 4c) Høj risiko for pulmonale komplikationer dokumenteret ved Ariscat score >4434, 4d) Diabetes i øjeblikket behandlet med et oralt hypoglykæmisk middel og/eller insulin, 4e) Præoperativt serumkreatinin >200 µmol/l (>2,8 mg/dl), 4f) Morbid fedme (BMI ≥35 kg/m2), 4g) Præoperativ deconditioning bekræftet af seks-minutters gangtest (6-MWT) <400 meter eller ved CPET-afledte parametre (enten anaerob tærskel (hvis udført) <12 ml/kg/min, peak VO2 <16 mL/kg/min, peak VO2<710 mL/m2, eller Ve/VCO2 [ventilatorækvivalenter for kuldioxid] >35); 5) Tidsplan, der tillader mindst 4 uger til intervention med multimodal prehabilitation før operation og patientens villighed til at motionere Eksklusionskriterier: 1) Ikke-elektiv kirurgi; 2) Ustabil hjerte- eller respirationssygdom; 3) Bevægeapparatsbegrænsninger, der forhindrer motionstræning, herunder alvorlig deconditioning og skrøbelighed afspejlet ved manglende evne til at fuldføre CPET-test eller peak VO2 <10 ml/kg/min; 4) Kognitiv forringelse, der hindrer overholdelse af programmet.

PREHAB intervention:

Prehabilitationsprogrammet består af et målrettet multimodal fysisk træningsprogram og vil blive flankeret af ernærings- og psykologisk rådgivning. Deltagere vil blive tildelt et individualiseret progressivt præoperativt motions- og uddannelsesprogram (interventionsgruppe) eller almindelig pleje alene (kontrollgruppe). Deltagere i kontrollgruppen vil modtage skriftlig information om motions- og ernæringsanbefalinger. Generelle fysiske aktivitetsniveauer og ernæringsadfærd vil blive screenet gennem hele undersøgelsesperioden i begge grupper. Overholdelse af aktivitetsprogrammet vil blive registreret og dokumenteret for at gennemføre en per-protokol analyse.

Træningsdelen af prehabilitationsprogrammet blev designet af idrætsforskere fra TU Dortmund Universitet og Deutsche Sporthochschule Köln (vejledt af Prof. Zimmer og Prof. Bloch), som er erfarne i at implementere og gennemføre sammenlignelige programmer for forskellige kliniske populationer, herunder kræftpatienter (f.eks. et nyligt H2020 motionsforsøg med brystkræftpatienter, https://www.h2020preferable.eu/partners/). I forberedelsesfasen (måned 1-6) vil undervisnings- og dokumentationsmateriale til træningsprogrammet samt en 'Exercise SOP' blive forberedt og leveret til alle undersøgelsescentre. Alle undersøgelsessteder vil gennemføre det samme træningsprogram i overensstemmelse med trænings-SOP'en. Regelmæssige videomøder med sportsterapeuter fra hvert sted med de ansvarlige idrætsforskere fra TU Dortmund Universitet og Deutsche Sporthochschule Köln vil blive afholdt ugentligt for at holde styr på interventionsfidelitet og Borg-skala konsistens.

Det overordnede mål med dette program er at maksimere den fysiske kapacitet (med hensyn til styrke og udholdenhed) inden for den givne tidsramme. Det overvågede progressive træningsprogram vil blive gennemført og overvåget af en professionel sportsterapeut, bestående af tre 50-minutters sessioner om ugen. Hver session vil blive opdelt i (i) en modstandstræningsdel, der sigter mod at øge patienternes styrke og (ii) en udholdenhedsdel, der sigter mod at forbedre patienternes kardiorespiratoriske fitness. Et hjemmebaseret gangprogram (som sædvanlig pleje) vil blive gennemført i interventionsgruppen på de dage, hvor de ikke deltager i prehabilitationsprogrammet.

Progressiv modstandstræning (20 min) Tre forskellige maskinbaserede øvelser for store muskelgrupper (Squat, Bænkpres, Roning) Tre sæt, 10-12 gentagelser, med 90 sekunders pauser Vægte vil blive progressivt og individuelt justeret efter selvopfattet udmattelse (RPE-Skala), så patienterne vil være i stand til at fuldføre mindst otte og højst tolv gentagelser. Indledende belastning vil blive justeret baseret på valideret 12-RM vurdering.

Progressiv udholdenhedstræning (30 min)

Cyklusbaseret periodiseret ergometertræning, bestående af moderat kontinuerlig træning (MCT) og højintensitets intervaltræning (HIIT). Periodisering mellem sessioner:

Første uge: MCT - MCT - MCT Anden uge: MCT - HIIT - MCT Tredje uge: HIIT - MCT - HIIT Fjerde uge: HIIT - HIIT - HIIT Intensiteten vil blive justeret i henhold til peak power output (PPO) nået ved den indledende CPET.

MCT: 5 min opvarmning, 20 min kontinuerligt ved 60% PPO, 5 min nedkøling HIIT: 5 min opvarmning, 5 intervaller på 1,5 min ved 85-90% PPO med 3 min utrænet pedaling mellem intervaller, 5 min nedkøling.

Dybe åndedrætsøvelser / Spirometer

Prehabilitationsgruppen vil udføre dybe åndedrætsøvelser (DBE) træning med incitamentsspirometer (IS) under opsyn ved det første prehabilitationsbesøg og derhjemme dagligt to gange (morgen & aften) over 4 uger præoperativt. IS-træningsinstruktioner vil blive givet praktisk af idrætsmedicinsk personale før den første træningssession. Eksperterne vil først introducere IS og forklare, hvordan det bruges med en demonstration af den korrekte position for at holde IS under øvelsen. Trinene for inspiration, åndedrætshold og ekspiration vil blive udført under opsyn. DBE-sessionen vil tage 20 minutter og indeholde følgende protokol og instruktion til patienten: 1) Position: Sidde oprejst i en stol eller seng, 2) Opsætning: Instruktion om at udånde normalt, derefter placere mundstykket i munden, lukke læberne tæt, 3) Indånding: Trække vejret langsomt og dybt gennem munden, se stemplet eller bolden i spirometeret stige, 4) Mål: Sigte mod, at indikatoren forbliver mellem pileme eller når dit satte mål (hvis markeret), 5) Instruktion om ikke at trække vejret for hurtigt, da det får bolden til at skyde op, og ikke for langsomt, da den forbliver lav, 6) Holdefase: Patient holder vejret i toppen i 3 til 5 sekunder, 7) Udåndingsfase: Patient fjerner mundstykket og ånder normalt ud, 8) Host: Patient instrueres i at give et dybt, kraftigt host for at fjerne slim, 9) Hvile & Gentag: Patient hviler kort og gentager op til 5 gange over 20 minutter.

Ernæringsmæssig intervention I den præoperative fase (5 uger før operation => se forsøgsbesøgstabel) vil en registreret diætist udføre en indledende vurdering af ernærings- og kostvaner i interventionsgruppen med den modificerede Patient-generated subjective global assessment (PG-SGA SF)36,37 og Malnutrition Universal Screening Tool (MUST)38,39. Derudover vil en 3-dages total fødevaredagbog blive ført af interventionsgruppen for at evaluere den individuelle risiko for underernæring (en eller flere af følgende: PG SGA SF≥4, MUST≥2, BMI<20, Serumalbumin <30 g/L). Baseret på resultaterne af vurderingen ovenfor vil ernæringsmæssig intervention blive udført af en økotrofologisk uddannet læge og/eller en klinisk assistent (diætist) ved at designe en individuel ernæringsplejeplan om passende fødevarevalg og væskeindtag for at opfylde deres ernæringsmæssige behov med overvejelser om optimal måltidsstørrelse, tilskud (proteintilskud) og øget næringstæthed. Valleproteintilskud vil blive ordinerede for at garantere et dagligt proteinindtag på min. 1,5 g/kg af nuværende kropsvægt. Disse tilskud vil blive indtaget umiddelbart efter træning på træningsdage eller hver morgen efter morgenmad. I tilfælde med risiko for vitaminmangel (f.eks. Vitamin D) vil vitamintilskud i henhold til den 3-dages totale fødevaredagbog blive anbefalet. Derudover vil alle deltagere uanset deres individuelle risiko for underernæring modtage intensiv rådgivning for at optimere spisevaner (f.eks. højere indtag af grøntsager og frugt, anbefalinger vedrørende livsstilsrisici og et stoprygning/alkoholprogram vil blive tilbudt). En gang om ugen vil patienterne blive kontaktet per telefon for at støtte og revurdere de individuelle ernæringskoncepter af en økotrofologisk uddannet læge og/eller en klinisk assistent (diætist).

Psykologisk intervention Den psykologiske intervention sigter mod at reducere distress og øge følelsesmæssig velvære. Den psykologiske intervention vil blive gennemført i den præoperative fase (4 uger indtil 2 dage før operation => se forsøgsbesøgstabel) enten personligt på undersøgelsescentrene eller via video, afhængigt af patientens præference. Vi vil statistisk kontrollere implementeringsmetoden (ansigt-til-ansigt eller video) i undergruppanalyser. Hver psykologisk intervention varer 30 (+/- 5) minutter. En klinisk assistent (CA) trænet i de passende teknikker vil udføre den psykologiske intervention i en 1-til-1 session. I den første session introducerer CA sig selv og forklarer indholdet og målet med den psykologiske intervention. Hver session starter med 10 minutter Progressiv Muskelafslapning (PMR) ifølge Jacobsen. CA diskuterer derefter øvelsen med patienten (f.eks. gennemførlighed, træningsoplevelse, forskelle i opfattelse af spænding og afslapning). Derefter instrueres patienten i en dyb åndedrætsøvelse. CA udleverer en cd med instruktioner om afslapningsteknikker til patienten og opfordrer hende/ham til at bruge afslapningsteknikker to gange om dagen (f.eks. om morgenen og aftenen) over de følgende uger. Hvis der stadig er tid efter disse to øvelser, vil CA involvere patienten i en samtale om hans/hendes psykologiske ressourcer (dvs. familie og venner, kæledyr, hobbyer, interesser) eller temaer, der betragtes som behagelige af patienten. I begyndelsen af session 2, 3 og 4 vil CA høfligt spørge patienterne, om hun/han har haft mulighed for at bruge afslapningsteknikkerne i den sidste uge og dokumentere patienternes svar. Dette tjener på den ene side til at øge patientens overholdelse af regelmæssigt at udføre afslapningsteknikker, men også til at kunne drage forsigtige konklusioner om patientens overholdelse af regelmæssigt at udføre afslapningsteknikker. Vi vil vurdere niveauet af mental distress ved hjælp af Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7) Spørgeskema før og efter de 4 ugers prehabilitationsprogram samt postoperativt på dag 1, 3, 5 og/eller udskrivningsdag. Hvis et forhøjet niveau af distress detekteres af GAD-7 (GAD-7 score >= 10), vil patienter blive henvist til en professionel klinisk psykolog som en del af et hospitalsråd.

Endepunkter

Endepunkter vil blive vurderet af et blindet undersøgelsesendepunktudvalg af to uafhængige forskere. Interobservervariabilitet vil blive analyseret og rapporteret.

Primært endepunkt: Postoperative komplikationer (Clavien-Dindo-klassifikation grad III-V). Dette er en velkendt, metrisk og valideret udfaldsparameter, der er følsom over for kirurgisk risiko og prognostisk association til langtids (fem-årig) overlevelse hos kræftpatienter. Vi vil analysere dette udfald i konteksten af et klinisk relevant tidsvindue (30 dage efter kirurgi eller patientens udskrivningstidspunkt), hvor, baseret på vores foreløbige data, de fleste CDIII-V komplikationer forekommer.

Foreløbige prehabilitationsundersøgelser har vist, at det er gennemførligt at motionere patienter præoperativt og forbedre funktionel kapacitet. Yderligere RCT'er er blevet gennemført for nylig, der tilføjer til bevisgrundlaget for, at prehabilitation har gavnlige effekter i reduktionen af komplikationer. Disse undersøgelser overvejer dog hovedsageligt kolorektal og ikke øvre mave-tarm-kræftpatienter som i vores planlagte forsøg. Denne gruppe af patienter står over for en ret høj komplikationsrisiko på 30-40%.

Sekundære endepunkter: 1) Postoperativ Comprehensive Complication Index (CCI), 2) Medicinske komplikationer (dvs. kardiale, pulmonale, sepsis => alle komplikationer vil blive prædefineret i protokol); 3) Længde af intensiv ophold (LOICUS), Hospitalsophold (HLOS), Dage hjemme efter kirurgi (DAH-30)4, tid/antal patienter til at starte postoperativ adjuvant terapi 4) Omkostningseffektivitets/-nytteanalyse (RAND, iPCQ/iMCQ); 5) Funktionel kapacitet (CPET, DASI); 6) Livskvalitet (HRQoL, EORTC QLQ-C30), forekomst af perioperativ angstlidelse/depression (GAD-7)

7) Biobanking: Ud over alle ovennævnte endepunkter vil serum/perifere blod mononukleære celler (PBMCs) og tumormateriale blive opbevaret til mekanistisk analyse (f.eks. inflammation, sårheling, immunfunktion) i et sekundært trin. Putative biologiske mekanismer tilskrevet effektiviteten af prehabilitation inkluderer de pleiotrope effekter af motion, der gennem talrige fysiologiske systemer kan påvirke kirurgisk udfald. Motion som en del af prehabilitation stimulerer knoglemarvsafledte celler, der forbedrer vaskulær funktion og sårheling. En episode af maksimal motion mobiliserede progenitorpopulationer til den perifere cirkulation hos nogle patienter, og dette var associeret med færre postoperative komplikationer. Motion genererer også erythropoietin, øger røde blodcelleantal og stimulerer naturlige dræbercelleproduktion, hvilket kan modulere svarets forsvar mod tumor. Nylige beviser antyder, at præoperativ motion kan nedgradere tumorgrad. Disse gavnlige effekter kan drives af motionsinducerede antiinflammatoriske veje såvel som af en mobilisering og aktivering af tumor-konkurrerende lymfocytter. Ovenstående mekanismer vil blive undersøgt i konsekutive analyser med hensyn til forskningsemnerne: 1. endotelregeneration, 2. inflammation 3. tumorforsvar og 4. kognitiv funktion. En yderligere forskningsansøgning ("Sachbeihilfeantrag") vil blive indsendt for at klarlægge de specifikke translationelle mekanismer (dvs. motion-stimulering af naturlige dræberceller til klinisk tumorforsvar) og ansøge om yderligere finansiering til analyserne. En yderligere forskningsansøgning ("Sachbeihilfeantrag") vil blive indsendt for at klarlægge de specifikke translationelle mekanismer og ansøge om yderligere finansiering til analyserne.

Metoder mod bias

Inddragelse af forsøgspersoner er konsekutiv (dvs. ikke bekvemmelighedsprøve). Selektionsbias minimeres ved tilfældig tildeling med forhold 1:1 stratificeret efter tumorentitet som følger:

1. Øvre GI => øsofagektomi, transhiatal gastrektomi
2. Nedre GI => bækkenexenterering, cytoreduktiv kirurgi, rektumresektion
3. Hepato-Pancreato-Biliary kirurgi (HPB) => hepatektomi, pankreatektomi

Randomiseringsproceduren er baseret på permuterede blokke af varierende længde og implementeret som en central 24/7 internettjeneste (dvs. ALEA, FormsVision BV, Abcoude, NL). Performance bias minimeres ved omhyggeligt at følge undersøgelsesprotokollen og kontinuerlig overvågning af overholdelse. Enkeltblindning af statistikeren, der analyserer dataene, vil blive udført. Attrition bias minimeres ved levering af fremragende og gratis medicinsk pleje og forsøgspersonhåndtering af dedikerede trænede undersøgelsespersonale. Detektionsbias minimeres ved omhyggelig standardisering og maskering af udfaldsvurdering så vidt muligt. Målingen af nøgleudfaldsmål (komplikation, LOICUS, HLOS, DAH-30) er med lav risiko for bias.

Foreslået stikprøvestørrelse / powerberegninger

Vi antager en procentdel af patienter med mindst én Clavien-Dindo grad III postoperativ komplikation på 35% i kontrollgruppen (CON) (baseret på litteraturen og egne pilotdata/ se Tabel 3) og en 40% relativ reduktion baseret på den eksperimentelle prehabilitationsintervention (EXP), således en absolut reduktion på 14% point til 21% (EXP). Dette synes en forsigtig antagelse, da Barberan-Garcia et al.48 rapporterer en relativ reduktion på 50%. Antagende 80% power ved tosidet signifikansniveau 5%, kræver Pearsons chi-i-anden test n=161 forsøgspersoner per gruppe, dvs., n=322 forsøgspersoner i alt (Stata/SE 16.1, StataCorp LLC, College Station, TX, USA). Yderligere antagende 20% frafald (f.eks., pga. manglende overholdelse, afbrydelse af prehabilitation, tab til opfølgning) n=403 (≈322/0,8) forsøgspersoner skal inddrages og randomiseres i alt (som skal analyseres efter intention-to-treat). Vi antager, at klyngeeffekter på grund af terapeut eller læge er negligerbare for powerberegning, men de vil blive udforsket i den statistiske analyse.

Overholdelse / rate af tab til opfølgning

Vi forventer, at patienter vil byde den omkostningsfrie motionstestning før deres kirurgi velkommen for at finde ud af, på hvilket fysiologisk kapacitetsniveau de starter deres perioperative forløb. Interventionsgruppen modtager en individuel skræddersyet træningsplan, der er motiverende og mindre tidskrævende. Yderligere er typen af træningsprogram (intervaltræning) patientvenlig og vil blive tilpasset deres fysiske kapacitet. Ikke desto mindre forventer vi en 20% frafaldshastighed i vores undersøgelseskohorte (f.eks., pga. manglende overholdelse, afbrydelse af prehabilitation) og justerede vores stikprøvestørrelse i overensstemmelse hermed.

8.10 Gennemførlighed af rekruttering / adgang til undersøgelsespopulation

Som store universitetshospitaler udfører de fire inkluderede undersøgelsessteder (Køln, Berlin, Mainz og Tübingen) et tilstrækkeligt antal operationer (250-300 større abdominalkirurgitilfælde per år per undersøgelsessted) for at rekruttere nok patienter til den foreslåede stikprøvestørrelse (n=403). Derudover forventes et tilstrækkeligt antal postoperative komplikationer i vores undersøgelseskohorte begrundet på grundlag af kliniske data (n=663, 2016-2020) for øsofagektomipatienter på Universitetshospitalet i Köln. I betragtning af at det er et højvolumencenter med høj ekspertise, led stadig 50% af øsofagektomipatienterne af en komplikation Clavien-Dindo ≥III.

Oversummeret nedenfor er de inkluderede kirurgityper og deres repræsentative komplikationsrater som beskrevet i litteraturen. Høj kirurgisk aggression (50% komplikationsrate): dvs. øsofagektomi, pankreatikoduodenektomi, transhiatal gastrektomi. Mellem kirurgisk aggression (30% komplikationsrate): dvs. gastric bypass, total kolektomi, rektumresektion, større leverresektion, bugspytkirtelresektion. Lav kirurgisk aggression (10% komplikationsrate): partiell gastrektomi, sleeve gastrektomi, segmental colonresektion, mindre leverresektion, Clavien-Dindo komplikationer grad III-V beskrives inden for 10% efter leverresektion og 38% efter pankreatektomi, derfor kan et ret stort antal grad III-V komplikationer forventes i vores undersøgelseskohorte for at sikre gennemførligheden af vores undersøgelsesendepunkt. Vi ved fra tidligere undersøgelser, at typen af præoperativ motion, der vil blive gennemført i dette forsøg, er underholdende og passende tilpasset patientens fysiske form.