Przedoperacyjne Ćwiczenia Fizyczne, Wsparcie Żywieniowe i Przygotowanie Psychologiczne (Wielomodalna Prehabilitacja) w celu Wzmocnienia Ogólnego Stanu Zdrowia Pacjentów i Zmniejszenia Powikłań Pooperacyjnych – Wieloośrodkowe Randomizowane, Kontrolowane Badanie (PREHAB)

Powikłania pooperacyjne prowadzące do zgonu po operacji są trzecią najczęstszą przyczyną śmierci (około 1 na 13 zgonów). Globalnie stanowi to istotne wyzwanie dla zdrowia publicznego i uważa się, że jest to ukryta pandemia. Skala tej pandemii jest dodatkowo podkreślona w badaniu, które przeanalizowało bazę danych American College of Surgeons NSQIP i wykazało, że 19% pacjentów nie wróciło do domu w ciągu 30 dni od operacji. Ponadto, nasilenie powikłań pooperacyjnych znacząco koreluje z całkowitym przeżyciem. Mimo tego faktu, dla pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem przewodu pokarmowego (np. rak w obrębie miednicy; otrzewna, przełyk, wątroba, żołądek i trzustka) całkowita resekcja pozostaje jedyną nadzieją na przeżycie. Rocznie około 85 000 Niemców wymaga poważnej operacji z powodu raka przewodu pokarmowego. To sprawia, że redukcja powikłań pooperacyjnych jest klinicznym celem o wysokim priorytecie.

To jest pierwsze duże, wieloośrodkowe badanie prehabilitacji (Kolonia, Berlin, Tybinga i Moguncja) w Niemczech, które zintegruje wszystkie aspekty nowoczesnej multimodalnej prehabilitacji w celu rozwiązania zidentyfikowanych modyfikowalnych czynników ryzyka przedoperacyjnego u pacjentów kwalifikujących się do operacji: ćwiczenia przedoperacyjne dla odwykowania, optymalizacja żywieniowa, interwencja psychologiczna (te trzy interwencje są częścią naszego planowanego badania), zrozumienie przebiegu okołooperacyjnego i roli pacjentów w przestrzeganiu ścieżek prehabilitacji. To kontrastuje z dotychczasowymi badaniami, które są heterogeniczne i skupiały się głównie na interwencji unimodalnej. Pierwszorzędowy punkt końcowy tego badania => powikłania pooperacyjne (klasyfikacja Clavien-Dindo stopień III-V) jest nowatorski w badaniach prehabilitacji, ale dobrze znany w obecnych dużych wieloośrodkowych badaniach chirurgicznych. Nasza hipoteza jest taka, że prehabilitacja zmniejsza częstość występowania powikłań pooperacyjnych i tym samym ma znaczenie prognostyczne dla lepszego przeżycia.

Planowana populacja badana to kohorta z wysoką chorobowością współistniejącą, z wysokim ryzykiem powikłań, zwiększonymi wydatkami na opiekę zdrowotną i słabymi długoterminowymi wynikami onkologicznymi, ponieważ niska wydolność fizjologiczna i wysoka częstość powikłań są kluczowymi czynnikami uniemożliwiającymi powrót do zamierzonej terapii onkologicznej.

Kryteria włączenia: 1) Wiek ≥18/ ≤80 lat; 2) Kandydat do planowej poważnej operacji raka jamy brzusznej (eksenteracja miednicy, operacja cytoredukcyjna, wycięcie przełyku, gastrektomia przezprzełykowa, hepatektomia, pankreatektomia, resekcja odbytnicy); 3) Wskaźnik aktywności Duke (DASI) <40; 4) Wysokie ryzyko powikłań chirurgicznych zdefiniowane przez obecność choroby współistniejącej jako jeden lub więcej z poniższych: 4a) Znana lub udokumentowana historia choroby wieńcowej, 4b) Znana lub udokumentowana historia niewydolności serca lub BNP >400 pg/mL; 4c) Wysokie ryzyko powikłań płucnych udokumentowane przez wynik Ariscat >44, 4d) Cukrzyca obecnie leczona doustnym lekiem hipoglikemizującym i/lub insuliną, 4e) Przedoperacyjne stężenie kreatyniny w surowicy >200 µmol/l (>2.8 mg/dl), 4f) Otyłość olbrzymia (BMI ≥35 kg/m2), 4g) Przedoperacyjne odwykowanie potwierdzone testem 6-minutowego marszu (6-MWT) <400 metrów lub przez parametry pochodzące z CPET (albo próg anaerobowy (jeśli wykonany) <12 ml/kg/min, szczytowe VO2 <16 mL/kg/min, szczytowe VO2 <710 mL/m2, lub Ve/VCO2 [równoważniki wentylacyjne dla dwutlenku węgla] >35); 5) Harmonogram pozwalający na co najmniej 4 tygodnie interwencji z multimodalną prehabilitacją przed operacją i gotowość pacjenta do ćwiczeń Kryteria wykluczenia: 1) Operacja nieplanowa; 2) Niestabilna choroba serca lub układu oddechowego; 3) Ograniczenia lokomotoryczne uniemożliwiające trening ćwiczeniowy, w tym ciężkie odwykowanie i kruchość odzwierciedlone przez niemożność wykonania testu CPET lub szczytowe VO2 <10 ml/kg/min; 4) Pogorszenie funkcji poznawczych utrudniające przestrzeganie programu.

Interwencja PREHAB:

Program prehabilitacji składa się z ukierunkowanego multimodalnego programu ćwiczeń fizycznych i będzie wspierany przez konsultacje żywieniowe i psychologiczne. Uczestnicy zostaną przydzieleni do zindywidualizowanego progresywnego programu ćwiczeń i edukacji przedoperacyjnej (grupa interwencyjna) lub samej zwykłej opieki (grupa kontrolna). Uczestnicy grupy kontrolnej otrzymają pisemne informacje na temat zaleceń dotyczących ćwiczeń i żywienia. Ogólny poziom aktywności fizycznej i zachowania żywieniowe będą monitorowane przez cały okres badania w obu grupach. Przestrzeganie programu aktywności będzie rejestrowane i dokumentowane w celu przeprowadzenia analizy per-protocol.

Część ćwiczeniowa programu prehabilitacji została zaprojektowana przez naukowców sportowych z Uniwersytetu Technicznego w Dortmundzie i Niemieckiego Uniwersytetu Sportowego w Kolonii (pod nadzorem prof. Zimmera i prof. Blocha), którzy mają doświadczenie we wdrażaniu i prowadzeniu porównywalnych programów dla różnych populacji klinicznych, w tym pacjentów z rakiem (np. niedawne badanie ćwiczeń H2020 z pacjentkami z rakiem piersi, https://www.h2020preferable.eu/partners/). W fazie przygotowawczej (miesiące 1-6) materiały dydaktyczne i dokumentacyjne dla programu ćwiczeń oraz "SOP ćwiczeń" zostaną przygotowane i dostarczone do wszystkich ośrodków badawczych. Wszystkie miejsca badania przeprowadzą ten sam program ćwiczeń zgodnie z SOP ćwiczeń. Regularne spotkania wideo terapeutów sportowych z każdego miejsca z odpowiedzialnymi naukowcami sportowymi z Uniwersytetu Technicznego w Dortmundzie i Niemieckiego Uniwersytetu Sportowego w Kolonii będą odbywać się co tydzień w celu śledzenia wierności interwencji i spójności skali Borga.

Ogólnym celem tego programu jest maksymalizacja wydolności fizycznej (pod względem siły i wytrzymałości) w danym przedziale czasowym. Nadzorowany progresywny program ćwiczeń będzie prowadzony i nadzorowany przez profesjonalnego terapeutę sportowego, składający się z trzech 50-minutowych sesji tygodniowo. Każda sesja będzie podzielona na (i) część ćwiczeń oporowych, mających na celu zwiększenie siły pacjentów oraz (ii) część wytrzymałościową mającą na celu poprawę wydolności krążeniowo-oddechowej pacjentów. Program marszu w domu (zgodnie ze zwykłą opieką) będzie prowadzony w grupie interwencyjnej w dni, kiedy nie uczestniczą w programie prehabilitacji.

Progresywny trening oporowy (20 min) Trzy różne ćwiczenia na maszynach dla głównych grup mięśniowych (Przysiad, Wyciskanie na ławce, Wiosłowanie) Trzy serie, 10-12 powtórzeń, z 90-sekundowymi przerwami rekreacyjnymi Ciężary będą progresywnie i indywidualnie dostosowywane do subiektywnie odczuwanego zmęczenia (skala RPE), tak aby pacjenci byli w stanie wykonać minimum osiem i maksimum dwanaście powtórzeń. Początkowe obciążenie będzie dostosowane na podstawie zwalidowanej oceny 12-RM.

Progresywny trening wytrzymałościowy (30 min)

Okresowy trening na ergometrze rowerowym, składający się z umiarkowanego ciągłego treningu (MCT) i wysokointensywnych interwałów treningowych (HIIT). Okresowość między sesjami:

Pierwszy tydzień: MCT - MCT - MCT Drugi tydzień: MCT - HIIT - MCT Trzeci tydzień: HIIT - MCT - HIIT Czwarty tydzień: HIIT - HIIT - HIIT Intensywność będzie dostosowywana zgodnie ze szczytową mocą wyjściową (PPO) osiągniętą w początkowym CPET.

MCT: 5 min rozgrzewki, 20 min ciągłych przy 60% PPO, 5 min schładzania HIIT: 5 min rozgrzewki, 5 interwałów po 1.5 min przy 85-90% PPO z 3-minutowym pedałowaniem bez obciążenia między interwałami, 5 min schładzania.

Ćwiczenia głębokiego oddychania / Spirometr

Grupa prehabilitacyjna będzie wykonywać trening ćwiczeń głębokiego oddychania (DBE) z użyciem motywacyjnego spirometru (IS) pod nadzorem podczas pierwszej wizyty prehabilitacyjnej i w domu codziennie dwa razy (rano i wieczorem) przez 4 tygodnie przed operacją. Instrukcje treningu IS będą praktycznie przekazywane przez personel medycyny sportowej przed pierwszą sesją ćwiczeń. Eksperci najpierw przedstawią IS i wyjaśnią, jak jest używany, demonstrując prawidłową pozycję trzymania IS podczas ćwiczenia. Etapy wdechu, wstrzymania oddechu i wydechu będą wykonywane pod nadzorem. Sesja DBE będzie trwać 20 minut, zawierając następujący protokół i instrukcje dla pacjenta: 1) Pozycja: Siedzenie wyprostowane na krześle lub łóżku, 2) Przygotowanie: Instrukcja normalnego wydechu, następnie umieszczenie ustnika w ustach, szczelne zaciśnięcie warg, 3) Wdech: Powolne i głębokie oddychanie przez usta, obserwowanie unoszenia się tłoka lub kulki spirometru, 4) Cel: Dążenie do utrzymania wskaźnika między strzałkami lub osiągnięcia ustalonego celu (jeśli zaznaczone), 5) Instrukcja, aby nie oddychać zbyt szybko, ponieważ powoduje to gwałtowne unoszenie się kulki, i nie zbyt wolno, ponieważ pozostaje nisko, 6) Faza wstrzymania: Pacjent wstrzymuje oddech na szczycie przez 3 do 5 sekund, 7) Faza wydechu: Pacjent usuwa ustnik i wydycha normalnie, 8) Kaszel: Pacjent jest instruowany do wykonania głębokiego, mocnego kaszlu w celu oczyszczenia śluzu, 9) Odpoczynek i powtórzenie: Pacjent krótko odpoczywa i powtarza do 5 razy w ciągu 20 minut.

Interwencja żywieniowa W fazie przedoperacyjnej (5 tygodni przed operacją => patrz tabela wizyt badania), zarejestrowany dietetyk przeprowadzi wstępną ocenę nawyków żywieniowych i dietetycznych w grupie interwencyjnej za pomocą zmodyfikowanej subiektywnej oceny globalnej generowanej przez pacjenta (PG-SGA SF)36,37 oraz Uniwersalnego Narzędzia Przesiewowego Niedożywienia (MUST)38,39. Ponadto, grupa interwencyjna przeprowadzi 3-dniowy dziennik żywieniowy w celu oceny indywidualnego ryzyka niedożywienia (jedno lub więcej z poniższych: PG SGA SF≥4, MUST≥2, BMI<20, Albumina surowicy <30 g/L). Na podstawie wyników powyższej oceny, interwencja żywieniowa zostanie przeprowadzona przez lekarza przeszkolonego w ekotrophologii i/lub asystenta klinicznego (dietetyka) poprzez opracowanie indywidualnego planu opieki żywieniowej dotyczącego odpowiednich wyborów żywności i spożycia płynów w celu zaspokojenia ich potrzeb żywieniowych z uwzględnieniem optymalnej wielkości posiłków, suplementów (suplement białkowy) i zwiększonej gęstości składników odżywczych. Suplement białka serwatkowego będzie przepisywany w celu zapewnienia dziennego spożycia białka min. 1.5 g/kg aktualnej masy ciała. Te suplementy będą spożywane bezpośrednio po ćwiczeniach w dni treningowe lub każdego ranka po śniadaniu. W przypadkach z ryzykiem niedoborów witamin (np. Witamina D), suplementacja witamin zgodnie z 3-dniowym dziennikiem żywieniowym będzie zalecana. Dodatkowo, wszyscy uczestnicy niezależnie od indywidualnego ryzyka niedożywienia otrzymają intensywne poradnictwo w celu optymalizacji nawyków żywieniowych (np. większe spożycie warzyw i owoców, zalecenia dotyczące ryzyk związanych ze stylem życia i program zaprzestania palenia/picia alkoholu będą oferowane). Raz w tygodniu pacjenci będą kontaktowani telefonicznie w celu wsparcia i ponownej oceny indywidualnych koncepcji żywieniowych przez lekarza przeszkolonego w ekotrophologii i/lub asystenta klinicznego (dietetyka).

Interwencja psychologiczna Interwencja psychologiczna ma na celu zmniejszenie dystresu i zwiększenie dobrostanu emocjonalnego. Interwencja psychologiczna będzie przeprowadzana w fazie przedoperacyjnej (4 tygodnie do 2 dni przed operacją => patrz tabela wizyt badania) osobiście w ośrodkach badawczych lub za pośrednictwem wideo, w zależności od preferencji pacjentów. Będziemy statystycznie kontrolować metodę realizacji (twarzą w twarz lub wideo) w analizach podgrup. Każda interwencja psychologiczna trwa 30 (+/- 5) minut. Asystent kliniczny (CA) przeszkolony w odpowiednich technikach przeprowadzi interwencję psychologiczną w sesji 1 na 1. W pierwszej sesji, CA przedstawia się i wyjaśnia treść i cel interwencji psychologicznej. Każda sesja rozpoczyna się 10-minutową progresywną relaksacją mięśni (PMR) według Jacobsona. Następnie CA omawia ćwiczenie z pacjentem (np. wykonalność, doświadczenie ćwiczeniowe, różnice w postrzeganiu napięcia i relaksacji). Potem pacjent jest instruowany w ćwiczeniu głębokiego oddychania. CA wręcza pacjentowi płytę CD z instrukcjami technik relaksacyjnych i zachęca ją/jego do używania technik relaksacyjnych dwa razy dziennie (np. rano i wieczorem) przez następne tygodnie. Jeśli po tych dwóch ćwiczeniach pozostanie jeszcze czas, CA zaangażuje pacjenta w rozmowę o jego/jej zasobach psychologicznych (tj. rodzina i przyjaciele, zwierzęta domowe, hobby, zainteresowania) lub tematach uważanych przez pacjenta za przyjemne. Na początku sesji 2, 3 i 4, CA uprzejmie zapyta pacjentów, czy mieli okazję używać technik relaksacyjnych w ostatnim tygodniu i udokumentuje odpowiedzi pacjentów. Służy to z jednej strony zwiększeniu przestrzegania przez pacjentów regularnego wykonywania technik relaksacyjnych, ale także umożliwia wyciągnięcie ostrożnych wniosków na temat przestrzegania przez pacjentów regularnego wykonywania technik relaksacyjnych. Będziemy oceniać poziom dystresu psychicznego za pomocą Kwestionariusza Uogólnionego Zaburzenia Lękowego 7 (GAD-7) przed i po 4-tygodniowym programie prehabilitacji, a także pooperacyjnie w dniach 1, 3, 5 i/lub w dniu wypisu. Jeśli zwiększony poziom dystresu zostanie wykryty przez GAD-7 (wynik GAD-7 >= 10), pacjenci zostaną skierowani do profesjonalnego psychologa klinicznego jako część szpitalnej rady.

Miary wyników

Miary wyników będą oceniane przez zaślepiony komitet punktów końcowych badania złożony z dwóch niezależnych badaczy. Zmienność międzyobserwatorowa będzie analizowana i raportowana.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Powikłania pooperacyjne (klasyfikacja Clavien-Dindo stopień III-V). Jest to dobrze znany, metryczny i zwalidowany parametr wynikowy, który jest wrażliwy na ryzyko chirurgiczne i ma związek prognostyczny z długoterminowym (pięcioletnim) przeżyciem u pacjentów z rakiem. Będziemy analizować ten wynik w kontekście klinicznie istotnego okna czasowego (30 dni po operacji lub czas wypisu pacjenta), gdzie, bazując na naszych wstępnych danych, większość powikłań CDIII-V występuje.

Wstępne badania prehabilitacji wykazały, że możliwe jest ćwiczenie pacjentów przed operacją i poprawa wydolności funkcjonalnej. Dalsze RCT zostały ostatnio przeprowadzone, dodając do zbioru dowodów, że prehabilitacja ma korzystne efekty w redukcji powikłań. Jednakże, te badania głównie dotyczą pacjentów z rakiem jelita grubego, a nie górnego odcinka przewodu pokarmowego, jak w naszym planowanym badaniu. Ta grupa pacjentów stoi przed dość wysokim ryzykiem powikłań wynoszącym 30-40%.

Drugorzędowe punkty końcowe: 1) Pooperacyjny kompleksowy wskaźnik powikłań (CCI), 2) Powikłania medyczne (tj. sercowe, płucne, posocznica => wszystkie powikłania będą wstępnie zdefiniowane w protokole); 3) Długość pobytu na OIT (LOICUS), Długość pobytu szpitalnego (HLOS), Dni w domu po operacji (DAH-30)4, czas/liczba pacjentów do rozpoczęcia pooperacyjnej terapii adjuwantowej 4) Analiza kosztowo-skuteczności / użyteczności (RAND, iPCQ/iMCQ); 5) Wydolność funkcjonalna (CPET, DASI); 6) Jakość życia (HRQoL, EORTC QLQ-C30), częstość występowania zaburzeń lękowych/depresji okołooperacyjnej (GAD-7)

7) Biobankowanie: Oprócz wszystkich wymienionych powyżej punktów końcowych, surowica/komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) i materiał nowotworowy będą przechowywane do analizy mechanistycznej (np. stan zapalny, gojenie ran, funkcja immunologiczna) w drugim etapie. Przypuszczalne mechanizmy biologiczne przypisywane skuteczności prehabilitacji obejmują plejotropowe efekty ćwiczeń, które poprzez liczne systemy fizjologiczne mogą wpływać na wynik operacji. Ćwiczenia jako część prehabilitacji stymulują komórki pochodzące ze szpiku kostnego, poprawiając funkcję naczyniową i gojenie ran. Epizod maksymalnego ćwiczenia zmobilizował populacje progenitorowe do krążenia obwodowego u niektórych pacjentów i było to związane z mniejszą liczbą powikłań pooperacyjnych. Ćwiczenia również generują erytropoetynę, zwiększając liczbę czerwonych krwinek i stymulują produkcję komórek NK, co może modulować odpowiedź obronną na nowotwór. Ostatnie dowody sugerują, że ćwiczenia przedoperacyjne mogą obniżyć stopień zaawansowania guza. Te korzystne efekty mogą być napędzane przez wywołane ćwiczeniami szlaki przeciwzapalne, a także przez mobilizację i aktywację limfocytów konkurujących z nowotworem. Powyższe mechanizmy będą badane w kolejnych analizach w odniesieniu do tematów badawczych: 1. regeneracja śródbłonka, 2. stan zapalny 3. obrona przed nowotworem i 4. funkcja poznawcza. Dodatkowy wniosek badawczy ("Sachbeihilfeantrag") zostanie złożony w celu wyjaśnienia specyficznych mechanizmów translacyjnych (tj. pobudzanie przez ćwiczenia komórek NK do klinicznej obrony przed nowotworem) i ubiegania się o dodatkowe finansowanie na analizy. Dodatkowy wniosek badawczy ("Sachbeihilfeantrag") zostanie złożony w celu wyjaśnienia specyficznych mechanizmów translacyjnych i ubiegania się o dodatkowe finansowanie na analizy.

Metody przeciwko błędom

Rekrutacja uczestników jest kolejna (tj. nie jest to próba wygodna). Błąd selekcji jest minimalizowany przez losowe przydzielanie w stosunku 1:1 warstwowane według jednostki nowotworowej w następujący sposób:

1. Górny odcinek przewodu pokarmowego => wycięcie przełyku, gastrektomia przezprzełykowa
2. Dolny odcinek przewodu pokarmowego => eksenteracja miednicy, operacja cytoredukcyjna, resekcja odbytnicy
3. Chirurgia wątrobowo-trzustkowo-żółciowa (HPB) => hepatektomia, pankreatektomia

Procedura randomizacji opiera się na permutowanych blokach o zmiennej długości i jest zaimplementowana jako centralna usługa internetowa 24/7 (tj. ALEA, FormsVision BV, Abcoude, NL). Błąd wykonania jest minimalizowany przez staranne przestrzeganie protokołu badania i ciągłe monitorowanie przestrzegania. Zostanie przeprowadzone pojedyncze zaślepienie statystyka analizującego dane. Błąd atrycji jest minimalizowany przez zapewnienie doskonałej i bezpłatnej opieki medycznej oraz zarządzanie uczestnikami przez dedykowany przeszkolony personel badawczy. Błąd detekcji jest minimalizowany przez staranną standaryzację i maskowanie oceny wyników w miarę możliwości. Pomiar kluczowych miar wyników (powikłania, LOICUS, HLOS, DAH-30) ma niskie ryzyko błędu.

Proponowana wielkość próby / obliczenia mocy

Zakładamy, że odsetek pacjentów z co najmniej jednym powikłaniem pooperacyjnym Clavien-Dindo stopnia III wynosi 35% w grupie kontrolnej (CON) (na podstawie literatury i własnych danych pilotażowych/ patrz Tabela 3) i 40% względną redukcję opartą na eksperymentalnej interwencji prehabilitacji (EXP), zatem absolutną redukcję o 14% punktów do 21% (EXP). Wydaje się to ostrożnym założeniem, ponieważ Barberan-Garcia i in.48 raportują względną redukcję o 50%. Przyjmując moc 80% na dwustronnym poziomie istotności 5%, test chi-kwadrat Pearsona wymaga n=161 osób na grupę, czyli n=322 osób w sumie (Stata/SE 16.1, StataCorp LLC, College Station, TX, USA). Dalej zakładając 20% atrycji (np. z powodu nieprzestrzegania, przerwania prehabilitacji, utraty do obserwacji) n=403 (≈322/0.8) osób musi być włączonych i randomizowanych w sumie (do analizy zgodnie z intencją leczenia). Zakładamy, że efekty klastrowe spowodowane terapeutą lub lekarzem są zaniedbywalne dla obliczeń mocy, jednak będą one badane w analizie statystycznej.

Przestrzeganie / wskaźnik utraty do obserwacji

Oczekujemy, że pacjenci przyjmą z zadowoleniem bezpłatne testy ćwiczeniowe przed operacją, aby dowiedzieć się, na jakim poziomie wydolności fizjologicznej rozpoczynają swój przebieg okołooperacyjny. Grupa interwencyjna otrzymuje indywidualnie dostosowany plan ćwiczeń, który jest motywujący i mniej czasochłonny. Ponadto, rodzaj programu ćwiczeń (trening interwałowy) jest przyjazny dla pacjenta i będzie dostosowany do jego możliwości fizycznych. Mimo to, przewidujemy 20% wskaźnik rezygnacji w naszej kohorcie badanej (np. z powodu nieprzestrzegania, przerwania prehabilitacji) i odpowiednio dostosowaliśmy naszą wielkość próby.

8.10 Wykonalność rekrutacji / dostęp do populacji badanej

Jako duże szpitale uniwersyteckie, cztery uwzględnione miejsca badania (Kolonia, Berlin, Moguncja i Tybinga) wykonują wystarczającą liczbę operacji (250-300 przypadków poważnej operacji jamy brzusznej rocznie na miejsce badania) w celu zrekrutowania wystarczającej liczby pacjentów dla proponowanej wielkości próby (n=403). Ponadto, wystarczająca liczba powikłań pooperacyjnych jest przewidywana w naszej kohorcie badanej uzasadniona na podstawie danych klinicznych (n=663, 2016-2020) dla pacjentów po wycięciu przełyku w Szpitalu Uniwersyteckim w Kolonii. Biorąc pod uwagę, że jest to ośrodek wysokiej objętości z wysokim doświadczeniem, nadal 50% pacjentów po wycięciu przełyku doznało powikłania Clavien-Dindo ≥III.

Poniżej podsumowano uwzględnione typy operacji i ich reprezentatywne wskaźniki powikłań opisane w literaturze. Wysoka agresja chirurgiczna (50% wskaźnik powikłań): tj. wycięcie przełyku, pankreatoduodenektomia, gastrektomia przezprzełykowa. Średnia agresja chirurgiczna (30% wskaźnik powikłań): tj. bypass żołądkowy, całkowita kolektomia, resekcja odbytnicy, poważna resekcja wątroby, resekcja trzustki. Niska agresja chirurgiczna (10% wskaźnik powikłań): częściowa gastrektomia, rękawowa gastrektomia, segmentowa resekcja jelita grubego, niewielka resekcja wątroby, powikłania Clavien-Dindo stopnia III-V są opisane w granicach 10% po resekcji wątroby i 38% po pankreatektomii, zatem można oczekiwać sporej liczby powikłań stopnia III-V w naszej kohorcie badanej w celu zapewnienia wykonalności naszego punktu końcowego badania. Wiemy z poprzednich badań, że rodzaj ćwiczeń przedoperacyjnych, który będzie prowadzony w tym badaniu, jest atrakcyjny i odpowiednio dostosowany do sprawności fizycznej pacjenta.