환자의 전반적인 건강 강화와 수술 후 합병증 감소를 위한 수술 전 신체 운동, 영양 지원 및 심리적 준비(다중모드 프리헤빌리테이션) - 다기관 무작위 대조 임상시험 (PREHAB)

수술 후 사망으로 이어지는 수술 후 합병증은 세 번째로 흔한 사망 원인(약 13명 중 1명)입니다. 전 세계적으로 이는 중요한 공중 보건 문제이며 숨겨진 팬데믹으로 여겨집니다. 이 팬데믹의 규모는 미국 외과 의사 대학 NSQIP 데이터베이스를 분석한 연구에서 더욱 부각되었는데, 이 연구에 따르면 19%의 환자가 수술 후 30일 이내에 집으로 돌아가지 못했습니다. 또한, 수술 후 합병증의 심각성은 전체 생존율과 유의미한 상관관계가 있습니다. 이러한 사실에도 불구하고, 진행성 또는 재발성 위장관 암(예: 골반 내 암; 복막, 식도, 간, 위, 췌장)을 가진 환자들에게 완전 절제는 생존의 유일한 희망입니다. 매년 약 85,000명의 독일인이 위장관 암으로 인해 대수술을 필요로 합니다. 이는 수술 후 합병증 감소가 최우선 임상 목표임을 의미합니다.

이는 독일에서 진행되는 첫 번째 대규모 다기관 프리헤빌리테이션 시험(쾰른, 베를린, 튀빙겐, 마인츠)으로, 수술을 앞둔 환자에서 확인된 수정 가능한 수술 전 위험 요인을 해결하기 위해 현대적 다중 모드 프리헤빌리테이션의 모든 측면을 통합할 것입니다: 탈조건화를 위한 수술 전 운동, 영양 최적화, 심리적 개입(이 세 가지 개입은 우리 계획된 시험의 일부입니다), 수술 주기 여정 이해 및 환자의 프리헤빌리테이션 경로 준수 역할. 이는 지금까지 이질적이며 주로 단일 모드 개입에 초점을 맞춘 다른 연구들과 대조됩니다. 이 연구의 주요 종료점 => 수술 후 합병증(Clavien-Dindo 분류 III-V 등급)은 프리헤빌리테이션 연구에서는 새로운 것이지만 현재 대규모 외과 다기관 시험에서는 잘 알려져 있습니다. 우리의 가설은 프리헤빌리테이션이 수술 후 합병증 발생률을 감소시켜 더 나은 생존율에 대한 예후적 의미를 가진다는 것입니다.

의도된 연구 인구는 높은 동반 질환 코호트로, 합병증 위험이 높고, 의료 비용이 증가하며, 장기 암 결과가 나쁩니다. 낮은 생리적 능력과 높은 합병증 발생률은 의도된 종양 치료로의 복귀를 달성하지 못하는 주요 동인이기 때문입니다.

포함 기준: 1) 연령 ≥18/ ≤80세; 2) 선택적 대복부 암 수술(골반 절제술, 세포감소술, 식도절제술, 경횡격막 위절제술, 간절제술, 췌장절제술, 직장절제술) 대상자; 3) Duke 활동 상태 지수 점수 <40; 4) 다음 중 하나 이상의 동반 질환 존재로 정의된 수술 합병증 고위험: 4a) 관상동맥질환의 알려진 또는 문서화된 병력, 4b) 심부전의 알려진 또는 문서화된 병력 또는 BNP >400pg/mL; 4c) Ariscat 점수 >44로 문서화된 폐 합병증 고위험, 4d) 현재 경구 혈당강하제 및/또는 인슐린으로 치료 중인 당뇨병, 4e) 수술 전 혈청 크레아티닌 >200 μmol/l (>2.8 mg/dl), 4f) 병적 비만(BMI ≥35 kg/m2), 4g) 6분 보행 검사(6-MWT) <400미터 또는 CPET 유래 매개변수(무산소 역치(수행 시) <12 ml/kg/min, 최대 VO2 <16 mL/kg/min, 최대 VO2<710 mL/m2, 또는 Ve/VCO2 [이산화탄소에 대한 환기 등가] >35)로 확인된 수술 전 탈조건화; 5) 수술 전 최소 4주 동안 다중 모드 프리헤빌리테이션 개입이 가능한 일정 및 환자의 운동 의지 배제 기준: 1) 비선택적 수술; 2) 불안정한 심장 또는 호흡기 질환; 3) 운동 훈련을 방해하는 운동 기능 제한, CPET 검사 완료 불능 또는 최대 VO2 <10 ml/kg/min으로 반영된 심각한 탈조건화 및 허약 포함; 4) 프로그램 준수를 방해하는 인지 저하.

프리헤빌리테이션 개입:

프리헤빌리테이션 프로그램은 표적화된 다중 모드 신체 운동 프로그램으로 구성되며 영양 및 심리 상담이 보조될 것입니다. 참가자는 개별화된 점진적 수술 전 운동 및 교육 프로그램(개입군) 또는 일반 치료만(대조군)에 할당됩니다. 대조군 참가자는 운동 및 영양 권장 사항에 대한 서면 정보를 받게 됩니다. 두 군 모두 전체 연구 기간 동안 일반 신체 활동 수준 및 영양 행동이 스크리닝됩니다. 프로토콜 별 분석을 수행하기 위해 활동 프로그램 준수 여부가 기록 및 문서화됩니다.

프리헤빌리테이션 프로그램의 운동 부분은 TU 도르트문트 대학교 및 독일 스포츠 대학교 쾰른(지머 교수 및 블로흐 교수 지도)의 스포츠 과학자들이 설계했으며, 이들은 암 환자를 포함한 다양한 임상 인구를 위한 비교 가능한 프로그램 구현 및 수행에 경험이 있습니다(예: 최근 유방암 환자를 대상으로 한 H2020 운동 시험, https://www.h2020preferable.eu/partners/). 준비 단계(1-6개월) 내에서 운동 프로그램을 위한 교재 및 문서 자료와 '운동 SOP'가 준비되어 모든 연구 센터에 전달될 것입니다. 모든 연구 현장은 운동 SOP에 따라 동일한 운동 프로그램을 수행할 것입니다. 각 현장의 스포츠 치료사와 TU 도르트문트 대학교 및 독일 스포츠 대학교 쾰른의 담당 스포츠 과학자 간의 정기적인 화상 회의가 매주 진행되어 개입 충실도 및 Borg 척도 일관성을 추적할 것입니다.

이 프로그램의 전반적 목표는 주어진 시간 프레임 내에서 신체 능력(근력 및 지구력 측면)을 최대화하는 것입니다. 감독된 점진적 운동 프로그램은 전문 스포츠 치료사에 의해 수행 및 감독되며, 주당 3회 50분 세션으로 구성됩니다. 각 세션은 (i) 환자의 근력을 증가시키기 위한 저항 운동 부분과 (ii) 환자의 심폐 건강을 개선하기 위한 지구력 부분으로 나뉩니다. 개입군에서는 프리헤빌리테이션 프로그램에 참석하지 않는 날에는 가정 기반 걷기 프로그램(일반 치료 기준)이 수행됩니다.

점진적 저항 훈련(20분) 주요 근육군을 위한 세 가지 기계 기반 운동(스쿼트, 벤치 프레스, 로잉) 세트당 10-12회 반복, 90초 휴식 중량은 자가 인지 피로도(RPE 척도)에 따라 점진적 및 개별적으로 조정되어 환자가 최소 8회에서 최대 12회 반복을 완료할 수 있도록 합니다. 초기 부하는 검증된 12-RM 평가를 기반으로 조정됩니다.

점진적 지구력 훈련(30분)

자전거 기반 주기화 에르고미터 훈련으로, 중등도 지속 훈련(MCT) 및 고강도 간격 훈련(HIIT)으로 구성됩니다. 세션 간 주기화:

첫째 주: MCT - MCT - MCT 둘째 주: MCT - HIIT - MCT 셋째 주: HIIT - MCT - HIIT 넷째 주: HIIT - HIIT - HIIT 강도는 초기 CPET에서 도달한 최대 파워 출력(PPO)에 따라 조정됩니다.

MCT: 5분 워밍업, 60% PPO에서 20분 지속, 5분 쿨다운 HIIT: 5분 워밍업, 85-90% PPO에서 1.5분 간격으로 5회 반복(간격 사이 3분 무부하 페달링), 5분 쿨다운.

심호흡 운동 / 스파이로미터

프리헤빌리테이션 군은 수술 전 4주 동안 첫 프리헤빌리테이션 방문 시 감독 하에 및 가정에서 매일 두 번(아침 & 저녁) 인센티브 스파이로미터(IS)를 이용한 심호흡 운동(DBE) 훈련을 수행합니다. IS 훈련 지침은 첫 운동 세션 전에 스포츠 의학 직원이 실질적으로 제공할 것입니다. 전문가들은 먼저 IS를 소개하고 운동 중 IS를 올바른 자세로 잡는 방법을 시범과 함께 설명할 것입니다. 흡기, 숨 참기 및 호기의 단계는 감독 하에 수행됩니다. DBE 세션은 20분 소요되며, 다음 프로토콜 및 환자 지침을 포함합니다: 1) 자세: 의자나 침대에 똑바로 앉기, 2) 설정: 정상적으로 숨을 내쉬고, 마우스피스를 입에 넣고 입술을 단단히 밀봉하도록 지시, 3) 흡기: 입을 통해 천천히 깊게 숨을 들이쉬며 스파이로미터의 피스톤이나 공이 올라가는 것 관찰, 4) 목표: 표시기가 화살표 사이에 머물거나 설정된 목표(표시된 경우)에 도달하도록 노력, 5) 너무 빨리 숨 쉬지 않도록(공이 급상승함) 및 너무 천천히 숨 쉬지 않도록(공이 낮게 머묾) 지시, 6) 유지 단계: 환자가 최고점에서 3~5초 동안 숨을 참음, 7) 호기 단계: 환자가 마우스피스를 제거하고 정상적으로 숨을 내쉼, 8) 기침: 환자가 가래를 제거하기 위해 깊고 강하게 기침하도록 지시, 9) 휴식 및 반복: 환자가 잠시 휴식하고 20분 동안 최대 5회 반복.

영양 개입 수술 전 단계(수술 5주 전 => 시험 방문 표 참조)에서 등록 영양사는 수정된 환자 생성 주관적 전반적 평가(PG-SGA SF)36,37 및 영양실조 보편적 스크리닝 도구(MUST)38,39를 사용하여 개입군에서 영양 및 식이 습관에 대한 초기 평가를 수행합니다. 또한, 개입군은 3일 총 식사 일지를 작성하여 개별 영양실조 위험(PG SGA SF≥4, MUST≥2, BMI<20, 혈청 알부민 <30 g/L 중 하나 이상)을 평가합니다. 위 평가 결과를 기반으로, 에코트로폴로지 교육을 받은 의사 및/또는 임상 보조원(영양사)이 적절한 음식 선택과 체액 섭취에 대한 개별 영양 관리 계획을 설계하여 영양 요구를 충족시키되 최적의 식사 크기, 보충제(단백질 보충제) 및 증가된 영양 밀도를 고려하여 영양 개입을 수행할 것입니다. 유청 단백질 보충제는 최소 일일 단백질 섭취량 1.5 g/kg 현재 체중을 보장하기 위해 처방될 것입니다. 이 보충제는 훈련 날에는 운동 직후 또는 매일 아침 아침 식사 후에 섭취됩니다. 비타민 결핍 위험(예: 비타민 D)이 있는 경우, 3일 총 식사 일지를 기반으로 비타민 보충이 권장됩니다. 추가적으로, 모든 참가자는 개별 영양실조 위험과 관계없이 식습관 최적화(예: 채소와 과일 섭취 증가, 생활 습관 위험에 대한 권장 사항 및 금연/알코올 중단 프로그램 제공)를 위한 집중 상담을 받습니다. 매주 한 번 환자에게 전화로 연락하여 에코트로폴로지 교육을 받은 의사 및/또는 임상 보조원(영양사)에 의해 개별 영양 개념을 지원 및 재평가할 것입니다.

심리적 개입 심리적 개입은 고통을 감소시키고 정서적 웰빙을 증가시키는 것을 목표로 합니다. 심리적 개입은 수술 전 단계(수술 4주 전부터 2일 전까지 => 시험 방문 표 참조)에 환자의 선호에 따라 연구 센터에서 대면 또는 화상을 통해 수행됩니다. 우리는 하위 그룹 분석에서 구현 방법(대면 또는 화상)을 통계적으로 통제할 것입니다. 각 심리적 개입은 30(+/- 5)분 동안 지속됩니다. 적절한 기술을 훈련받은 임상 보조원(CA)이 1대1 세션에서 심리적 개입을 수행할 것입니다. 첫 세션에서 CA는 자신을 소개하고 심리적 개입의 내용과 목표를 설명합니다. 모든 세션은 야콥슨에 따른 10분의 점진적 근육 이완법(PMR)으로 시작합니다. 그런 다음 CA는 환자와 운동에 대해 논의합니다(예: 실행 가능성, 운동 경험, 긴장과 이완 인식의 차이). 이후 환자에게 심호흡 운동을 지시합니다. CA는 환자에게 이완 기술에 대한 지침이 담긴 CD를 제공하고 다음 몇 주 동안 하루 두 번(예: 아침과 저녁) 이완 기술을 사용하도록 장려합니다. 이 두 운동 후에도 시간이 남아 있다면, CA는 환자를 그의/그녀의 심리적 자원(즉, 가족과 친구, 반려동물, 취미, 관심사) 또는 환자가 즐거워하는 주제에 대한 대화에 참여시킵니다. 2, 3, 4회차 세션 시작 시, CA는 환자에게 지난주에 이완 기술을 사용할 기회가 있었는지 정중히 묻고 환자의 답변을 문서화할 것입니다. 이는 한편으로는 환자가 정기적으로 이완 기술을 수행하는 준수를 증가시키지만, 또한 환자의 정기적 이완 기술 수행 준수에 대해 신중한 결론을 도출할 수 있도록 합니다. 우리는 4주간의 프리헤빌리테이션 프로그램 전후 및 수술 후 1, 3, 5일 및/또는 퇴원일에 일반화된 불안 장애 7(GAD-7) 설문지를 사용하여 정신적 고통 수준을 평가할 것입니다. GAD-7에 의해 고통 수준 증가가 감지되면(GAD-7 점수 >= 10), 환자는 병원 내 상담의 일부로 전문 임상 심리학자에게 의뢰될 것입니다.

결과 측정

결과 측정은 두 명의 독립 연구자로 구성된 맹검 연구 종료점 위원회에 의해 평가됩니다. 관찰자 간 변동성이 분석 및 보고될 것입니다.

주요 종료점: 수술 후 합병증(Clavien-Dindo 분류 III-V 등급). 이는 잘 알려진, 계량적이며 검증된 결과 매개변수로, 수술 위험 및 암 환자의 장기(5년) 생존에 대한 예후적 연관성에 민감합니다. 우리는 임상적으로 관련된 시간 창(수술 후 30일 또는 환자 퇴원 시)에서 이 결과를 분석할 것이며, 우리 예비 데이터에 기초하여 대부분의 CDIII-V 합병증이 발생합니다.

예비 프리헤빌리테이션 연구들은 수술 전 환자를 운동시키고 기능적 능력을 개선하는 것이 가능함을 보여주었습니다. 최근에 수행된 추가 RCT들은 프리헤빌리테이션이 합병증 감소에 유익한 효과가 있다는 증거에 기여하고 있습니다. 그러나 이러한 연구들은 주로 대장암 환자를 고려하며 우리 계획된 시험과 같은 상부 위장관 암 환자는 아닙니다. 이 환자 군은 30-40%의 상당히 높은 합병증 위험에 직면하고 있습니다.

부차적 종료점: 1) 수술 후 포괄적 합병증 지수(CCI), 2) 의학적 합병증(즉, 심장, 폐, 패혈증 => 모든 합병증은 프로토콜에서 사전 정의됨); 3) 중환자실 체류 기간(LOICUS), 병원 체류 기간(HLOS), 수술 후 집에서 보낸 날(DAH-30)4, 수술 후 보조 치료 시작 시간/환자 수 4) 비용 효과/효용 분석(RAND, iPCQ/iMCQ); 5) 기능적 능력(CPET, DASI); 6) 삶의 질(HRQoL, EORTC QLQ-C30), 수술 주기 불안 장애/우울증 발생률(GAD-7)

7) 바이오뱅킹: 위에 언급된 모든 종료점 외에도, 혈청/말초 혈액 단핵구(PBMCs) 및 종양 물질은 기전 분석(예: 염증, 상처 치유, 면역 기능)을 위해 2차 단계에서 저장될 것입니다. 프리헤빌리테이션 효과에 기인하는 추정 생물학적 메커니즘에는 운동의 다면적 효과가 포함되며, 이는 수많은 생리학적 시스템을 통해 수술 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. 프리헤빌리테이션의 일부인 운동은 혈관 기능과 상처 치유를 개선하는 골수 유래 세포를 자극합니다. 일부 환자에서 최대 운동 에피소드는 전구 세포 군집을 말초 순환으로 동원했으며 이는 더 적은 수술 후 합병증과 연관되었습니다. 운동은 또한 적혈구 생성을 증가시키는 에리트로포이에틴을 생성하고 종양 방어 반응을 조절할 수 있는 자연 살해 세포 생산을 자극합니다. 최근 증거는 수술 전 운동이 종양 등급을 낮출 수 있음을 시사합니다. 이러한 유익한 효과는 운동 유도 항염증 경로뿐만 아니라 종양 경쟁 림프구의 동원 및 활성화에 의해 주도될 수 있습니다. 위 메커니즘은 연구 주제: 1. 내피 재생, 2. 염증 3. 종양 방어 및 4. 인지 기능과 관련하여 연속 분석에서 조사될 것입니다. 특정 번역 메커니즘(즉, 임상 종양 방어를 위한 자연 살해 세포의 운동 자극)을 명확히 하고 분석을 위한 추가 자금을 지원하기 위해 추가 연구 제안서("Sachbeihilfeantrag")가 제출될 것입니다. 특정 번역 메커니즘을 명확히 하고 분석을 위한 추가 자금을 지원하기 위해 추가 연구 제안서("Sachbeihilfeantrag")가 제출될 것입니다.

편향 방지 방법

대상자 등록은 연속적입니다(즉, 편의 표본 없음). 선택 편향은 다음과 같이 종양 개체로 계층화된 1:1 비율의 무작위 할당으로 최소화됩니다:

1. 상부 위장관 => 식도절제술, 경횡격막 위절제술
2. 하부 위장관 => 골반 절제술, 세포감소술, 직장절제술
3. 간담췌 수술(HPB) => 간절제술, 췌장절제술

무작위화 절차는 다양한 길이의 순열 블록을 기반으로 하며 중앙 24/7 인터넷 서비스(즉, ALEA, FormsVision BV, Abcoude, NL)로 구현됩니다. 수행 편향은 연구 프로토콜을 신중히 따르고 준수성을 지속적으로 모니터링함으로써 최소화됩니다. 데이터를 분석하는 통계학자의 단일 맹검이 수행될 것입니다. 탈락 편향은 우수하고 무료 의료 서비스 제공 및 전담 훈련된 연구 인력에 의한 대상자 관리로 최소화됩니다. 검출 편향은 결과 평가의 신중한 표준화 및 가능한 한 가림으로 최소화됩니다. 주요 결과 측정(합병증, LOICUS, HLOS, DAH-30)의 측정은 편향 위험이 낮습니다.

제안된 표본 크기 / 검정력 계산

우리는 대조군(CON)에서 최소 하나의 Clavien-Dindo III 등급 수술 후 합병증을 가진 환자의 비율이 35%라고 가정합니다(문헌 및 자체 파일럿 데이터/표 3 참조). 실험적 프리헤빌리테이션 개입(EXP)을 기반으로 40% 상대적 감소, 따라서 14% 포인트 절대 감소로 21%(EXP)로 가정합니다. 이는 바베란-가르시아 등48이 50% 상대적 감소를 보고했기 때문에 신중한 가정으로 보입니다. 양측 유의 수준 5%에서 80% 검정력을 가정할 때, 피어슨 카이제곱 검정은 그룹당 n=161명, 즉 총 n=322명의 대상자가 필요합니다(Stata/SE 16.1, StataCorp LLC, College Station, TX, USA). 추가로 20% 탈락(예: 비준수, 프리헤빌리테이션 중단, 추적 손실)을 가정하면 총 n=403(≈322/0.8)명의 대상자가 등록 및 무작위화되어야 합니다(의도 치료 분석에 따라 분석됨). 우리는 치료사 또는 의사로 인한 군집 효과가 검정력 계산에 무시할 수 있다고 가정하지만, 통계 분석에서 탐색될 것입니다.

준수 / 추적 손실률

우리는 환자들이 수술 전 무료 운동 검사를 환영하여 어떤 생리적 능력 수준에서 수술 주기 과정을 시작하는지 알아보기를 기대합니다. 개입군은 동기 부여적이고 시간 소모가 적은 개별 맞춤형 운동 계획을 받습니다. 또한, 운동 프로그램 유형(간격 훈련)은 환자 친화적이며 그들의 신체 능력에 맞게 조정될 것입니다. 그럼에도 불구하고, 우리는 연구 코호트의 20% 탈락률(예: 비준수, 프리헤빌리테이션 중단)을 예상하며 이에 따라 표본 크기를 조정했습니다.

8.10 모집 가능성 / 연구 인구 접근성

대학 병원으로서, 포함된 네 연구 현장(쾰른, 베를린, 마인츠, 튀빙겐)은 제안된 표본 크기(n=403)에 충분한 환자를 모집하기에 충분한 수술 건수(연구 현장당 연간 250-300건의 대복부 수술)를 수행합니다. 더욱이, 우리 연구 코호트에서 충분한 수의 수술 후 합병증이 예상되며, 이는 쾰른 대학 병원의 식도절제술 환자에 대한 임상 데이터(n=663, 2016-2020)를 근거로 합니다. 고볼륨 센터이자 높은 전문성을 가진 점을 고려하더라도, 여전히 50%의 식도절제술 환자가 Clavien-Dindo ≥III 합병증을 겪었습니다.

아래에는 포함된 수술 유형 및 문헌에 기술된 대표적 합병증률이 요약되어 있습니다. 높은 수술 공격성(50% 합병증률): 예: 식도절제술, 췌장십이지장절제술, 경횡격막 위절제술. 중간 수술 공격성(30% 합병증률): 예: 위우회술, 전대장절제술, 직장절제술, 대간절제술, 췌장절제술. 낮은 수술 공격성(10% 합병증률): 부분 위절제술, 슬리브 위절제술, 분절 대장절제술, 소간절제술, Clavien-Dindo III-V 등급 합병증은 간절제술 후 10% 이내, 췌장절제술 후 38%로 기술되어 있으므로, 우리 연구 코호트에서 상당한 수의 III-V 등급 합병증이 예상되어 우리 연구 종료점의 가능성을 보장할 수 있습니다. 우리는 이 시험에서 수행될 수술 전 운동 유형이 환자의 체력에 맞게 즐겁고 적절하게 채택된다는 것을 이전 연구에서 알고 있습니다.