Preoperatív fizikai edzés, táplálkozási támogatás és pszichológiai felkészítés (multimodális prehabilitáció) a betegek általános egészségi állapotának megerősítésére és a posztoperatív szövődmények csökkentésére – egy multicentrikus randomizált, kontrollált vizsgálat (PREHAB)

A műtét utáni halálhoz vezető posztoperatív szövődmények a halál harmadik leggyakoribb oka (kb. minden 13. haláleset). Globálisan ez jelentős közegészségügyi kihívást jelent, és rejtett pandémiának tekinthető. Ennek a pandémiának a nagyságát tovább hangsúlyozza egy tanulmány, amely az American College of Surgeons NSQIP adatbázisát elemezve arról számolt be, hogy a betegek 19%-a nem tért haza a műtét utáni 30 napon belül. Ezen túlmenően a posztoperatív szövődmények súlyossága szignifikánsan korrelál a teljes túléléssel. Ennek ellenére a haladó vagy recidiváló emésztőrendszeri daganattal (pl. medencei; peritoneális, nyelőcső, máj, gyomor és hasnyálmirigy) jelentkező betegek esetében a teljes reszekció marad az egyetlen túlélési remény. Évente kb. 85 000 német igényel nagyobb műtétet emésztőrendszeri daganat miatt. Ez azt eredményezi, hogy a posztoperatív szövődmények csökkentése kiemelt klinikai cél.

Ez Németország első nagy, multicentrikus prehabilitációs vizsgálata (Köln, Berlin, Tübingen és Mainz), amely a modern multimodalitású prehabilitáció minden aspektusát integrálja a műtétre jelentkező betegek azonosított módosítható preoperatív kockázati tényezőinek kezelésére: preoperatív gyakorlat a deconditioning (fizikai állapot romlása) ellen, táplálkozási optimalizálás, pszichológiai intervenció (ez a három intervenció része a tervezett vizsgálatunknak), a perioperatív út megértése és a betegek szerepe a prehabilitációs utak betartásában. Ez ellentétben áll az eddigi heterogén és főleg unimodális intervencióra összpontosító vizsgálatokkal. Ennek a tanulmánynak a primer végpontja => a posztoperatív szövődmények (Clavien-Dindo osztályozás III-V fokozat) újdonság a prehabilitációs vizsgálatokban, de jól ismert a jelenlegi nagy sebészeti multicentrikus vizsgálatokban. Hipotézisünk, hogy a prehabilitáció csökkenti a posztoperatív szövődmények előfordulását, és így prognosztikai jelentőséggel bír a jobb túlélés szempontjából.

A tervezett vizsgálati populáció magas komorbiditású betegkohorsz, magas szövődménykockázattal, megnövekedett egészségügyi kiadásokkal és rossz hosszú távú daganatkimenetellel, mivel az alacsony fiziológiai kapacitás és a magas szövődménygyakoriság kulcsfontosságú hajtóerők a tervezett onkológiai terápiához való visszatérés elérésének hiányában.

Bevonási kritériumok: 1) Életkor ≥18/ ≤80 év; 2) Jelölt elektív nagy hasi daganatsebészetre (medencei exenteratio, citoreduktív sebészet, nyelőcső eltávolítás, transzhiatális gasztrektómia, hepatektómia, pancreatektómia, végbél reszekció); 3) Duke Activity Status Index pontszám <40; 4) Magas sebészeti szövődménykockázat, amelyet egy vagy több komorbid betegség jelenléte definiál: 4a) Ismert vagy dokumentált koronária betegség előzmény, 4b) Ismert vagy dokumentált szívelégtelenség előzmény vagy BNP >400 pg/mL; 4c) Magas tüdői szövődménykockázat, amelyet Ariscat pontszám >44 dokumentál, 4d) Szénhidrátanyagcsere-zavar, amelyet jelenleg szájon át szedhető hipoglikémiás szerekkel és/vagy inzulinnal kezelnek, 4e) Preoperatív szérum kreatinin >200 µmol/l (>2,8 mg/dl), 4f) Morbid elhízás (BMI ≥35 kg/m2), 4g) Preoperatív deconditioning, amelyet hatperces sétateszt (6-MWT) <400 méter vagy CPET-ből származó paraméterek igazolnak (vagy anaerob küszöb (ha elvégezték) <12 ml/kg/perc, csúcs VO2 <16 mL/kg/perc, csúcs VO2<710 mL/m2, vagy Ve/VCO2 [ventilátor ekvivalens szén-dioxidra] >35); 5) Ütemterv, amely lehetővé teszi legalább 4 hetes intervenciót multimodalitású prehabilitációval a műtét előtt, és a beteg hajlandósága a gyakorlásra. Kizárási kritériumok: 1) Nem elektív műtét; 2) Instabil szív- vagy légzőszervi betegség; 3) Mozgásszervi korlátozások, amelyek kizárják a gyakorló edzést, beleértve a súlyos deconditioningot és törékenységet, amelyet a CPET teszt elvégzésének képtelensége vagy csúcs VO2 <10 ml/kg/perc tükröz; 4) Kognitív romlás, amely akadályozza a program betartását.

PREHAB intervenció:

A prehabilitációs program egy célzott multimodalitású fizikai gyakorló programból áll, és táplálkozási és pszichológiai tanácsadással kíséri. A résztvevőket egy individualizált progresszív preoperatív gyakorló és oktatási programhoz (intervenciós csoport) vagy csak szokásos ellátáshoz (kontroll csoport) osztják be. A kontroll csoport résztvevői írásos információkat kapnak a gyakorlásról és táplálkozási ajánlásokról. Az általános fizikai aktivitási szintet és táplálkozási magatartást a teljes vizsgálati időszak alatt mindkét csoportban szűrik. A tevékenységprogram betartását rögzítik és dokumentálják a protokoll szerinti analízis elvégzéséhez.

A prehabilitációs program gyakorló részét a TU Dortmund Egyetem és a Német Sportegyetem Köln (Prof. Zimmer és Prof. Bloch felügyelete alatt) sporttudományi szakemberei tervezték, akik tapasztaltak különböző klinikai populációk, ideértve daganatos betegek (pl. egy friss H2020 gyakorló vizsgálat mellrákos betegekkel, https://www.h2020preferable.eu/partners/) számára hasonló programok megvalósításában és lebonyolításában. Az előkészítési fázisban (1-6. hónap) a gyakorló program oktatási és dokumentációs anyagait, valamint egy 'Gyakorló SOP'-t készítenek el és szállítanak minden vizsgálati központba. Minden vizsgálati helyszín ugyanazt a gyakorló programot hajtja végre a gyakorló SOP-nak megfelelően. A helyszínek sportterapeutáinak rendszeres videó megbeszéléseit a TU Dortmund Egyetem és a Német Sportegyetem Köln felelős sporttudományi szakembereivel hetente tartják az intervenció hűségének és Borg-skála konzisztenciájának nyomon követéséhez.

Ennek a programnak az általános célja a fizikai kapacitás maximalizálása (az erő és kitartás szempontjából) az adott időkereten belül. A felügyelt progresszív gyakorló programot egy professzionális sportterapeuta vezeti és felügyeli, heti három 50 perces ülést tartalmazva. Minden ülést (i) egy ellenállásos gyakorló részre osztják, amely a betegek erősségének növelését célozza, és (ii) egy kitartási részre, amely a betegek kardiorespiratorikus állóképességének javítását célozza. Az intervenciós csoportban otthoni sétaprogramot (a szokásos ellátás szerint) hajtanak végre azokon a napokon, amikor nem vesznek részt a prehabilitációs programban.

Progresszív Ellenállásos Edzés (20 perc) Három különböző gépi gyakorlat fő izomcsoportokra (Guggolás, Fekvenyomás, Evezés) Három széria, 10-12 ismétlés, 90 másodperc pihenőszünetekkel A súlyokat progresszíven és egyénileg állítják be az önértékelt kimerüléshez (RPE-Skála), hogy a betegek legalább nyolc és legfeljebb tizenkét ismétlést tudjanak elvégezni. A kezdeti terhelést validált 12-RM értékelés alapján állítják be.

Progresszív Kitartási Edzés (30 perc)

Kerékpáralapú periodizált ergométer edzés, amely mérsékelt folyamatos edzést (MCT) és nagy intenzitású intervallum edzést (HIIT) tartalmaz. Periodizálás az ülések között:

Első hét: MCT - MCT - MCT Második hét: MCT - HIIT - MCT Harmadik hét: HIIT - MCT - HIIT Negyedik hét: HIIT - HIIT - HIIT Az intenzitást a kezdeti CPET-n elért csúcs teljesítmény (PPO) szerint állítják be.

MCT: 5 perc bemelegítés, 20 perc folyamatos 60% PPO-nál, 5 perc levezetés HIIT: 5 perc bemelegítés, 5 intervallum 1,5 percig 85-90% PPO-nál 3 perc terhelés nélküli pedálozással az intervallumok között, 5 perc levezetés.

Mély légzési gyakorlat / Spirométer

A prehabilitációs csoport mély légzési gyakorlat (DBE) edzést végez ösztönző spirométerrel (IS) felügyelet alatt az első prehabilitációs látogatáskor és otthon naponta kétszer (reggel és este) 4 héten keresztül preoperatívan. Az IS edzési utasításokat gyakorlatilag adják a sportorvosi személyzet a első gyakorló ülés előtt. A szakértők először bemutatják az IS-t és elmagyarázzák, hogyan használják, bemutatva a megfelelő pozíciót, hogyan kell tartani az IS-t a gyakorlat alatt. A belégzés, a lélek visszatartása és a kilégzés lépéseit felügyelet alatt hajtják végre. A DBE ülés 20 percig tart, a következő protokollból és utasításból a betegnek: 1) Pozíció: Ülő helyzetben egy székben vagy ágyban, 2) Beállítás: Utasítás a normális kilégzésre, majd a szájdarab elhelyezése a szájban, szorosan zárt ajkakkal, 3) Belégzés: Lassan és mélyen belélegezni a szájjon keresztül, figyelve a spirométer dugattyújának vagy labdájának emelkedését, 4) Cél: Arra törekedni, hogy a jelző a nyilak között maradjon vagy elérje a beállított célt (ha megjelölt), 5) Utasítás, hogy ne lélegezzen túl gyorsan, mert ez a labdát felpattintja, és ne túl lassan, mert alacsonyan marad, 6) Tartási fázis: A beteg 3-5 másodpercig tartja vissza a levegőt a tetején, 7) Kilégzési fázis: A beteg eltávolítja a szájdarabot és normálisan kilélegzik, 8) Köhögés: A beteget utasítják, hogy mély, erős köhögéssel tisztítsa ki a nyálkát, 9) Pihenés és Ismétlés: A beteg röviden pihen és legfeljebb 5-ször ismétli 20 perc alatt.

Táplálkozási Intervenció A preoperatív fázisban (5 héttel a műtét előtt => lásd a vizsgálati látogatások táblázatát) egy regisztrált dietetikus kezdeti értékelést végez a táplálkozási és étkezési szokásokról az intervenciós csoportban a módosított Patient-generated subjective global assessment (PG-SGA SF)36,37 és a Malnutrition Universal Screening Tool (MUST)38,39 segítségével. Ezenkívül az intervenciós csoport 3 napos teljes élelmiszernaplót vezet az egyéni táplálkozási hiány kockázatának értékeléséhez (egy vagy több a következőkből: PG SGA SF≥4, MUST≥2, BMI<20, Szérum albumin <30 g/L). A fenti értékelés eredményei alapján táplálkozási intervenciót hajtanak végre egy ökotrophológiailag képzett orvos és/vagy egy klinikai asszisztens (dietetikus) egyéni táplálkozási ellátási terv megtervezésével a megfelelő élelmiszerválasztásról és folyadékbevitelről, hogy megfeleljenek táplálkozási igényeiknek az optimális étkezési méret, kiegészítők (fehérje kiegészítő) és megnövelt tápanyagsűrűség figyelembevételével. Savófehérje kiegészítőt írnak fel, hogy garantálják a napi fehérjebevitelt min. 1,5 g/kg jelenlegi testsúlyon. Ezeket a kiegészítőket azonnal az edzés után fogyasztják az edzésnapokon vagy minden reggel reggeli után. Olyan esetekben, amikor vitaminhiány veszélye áll fenn (pl. D-vitamin), a 3 napos teljes élelmiszernapló alapján vitamin kiegészítést javasolnak. Ezenkívül minden résztvevő, függetlenül egyéni táplálkozási hiány kockázatától, intenzív tanácsadást kap az étkezési szokások optimalizálásához (pl. nagyobb zöldség- és gyümölcsbevitel, ajánlások az életmód kockázatokról és egy dohányzás leállítás / alkoholfogyasztás programot kínálnak). Hetente egyszer telefonon keresztül kapcsolatba lépnek a betegekkel egy ökotrophológiailag képzett orvos és/vagy egy klinikai asszisztens (dietetikus) által az egyéni táplálkozási koncepciók támogatására és újraértékelésére.

Pszichológiai Intervenció A pszichológiai intervenció célja a distressz csökkentése és az érzelmi jólét növelése. A pszichológiai intervenciót a preoperatív fázisban (4 héttől 2 nappal a műtét előtt => lásd a vizsgálati látogatások táblázatát) hajtják végre személyesen a vizsgálati központokban vagy videókon keresztül, a betegek preferenciájától függően. Statisztikailag kontrolláljuk a megvalósítás módját (személyesen vagy videó) alcsoport analízisekben. Minden pszichológiai intervenció 30 (+/- 5) percig tart. Egy megfelelő technikákban képzett klinikai asszisztens (CA) hajtja végre a pszichológiai intervenciót egy-egy ülésben. Az első ülésben a CA bemutatkozik és elmagyarázza a pszichológiai intervenció tartalmát és célját. Minden ülés 10 perces Progresszív Izomrelaxációval (PMR) kezdődik Jacobsen szerint. A CA ezután megbeszéli a gyakorlatot a beteggel (pl. megvalósíthatóság, gyakorlati tapasztalat, a feszültség és relaxáció érzékelésében bekövetkezett különbségek). Ezután a beteget mély légzési gyakorlatban oktatják. A CA átad egy CD-t a relaxációs technikákra vonatkozó utasításokkal a betegnek, és bátorítja őt, hogy használja a relaxációs technikákat naponta kétszer (pl. reggel és este) a következő hetekben. Ha még marad idő ez a két gyakorlat után, a CA beszélgetésbe vonja a beteget pszichológiai erőforrásairól (pl. család és barátok, háziállatok, hobbik, érdeklődési körök) vagy a beteg számára kellemesnek tartott témákról. A 2., 3. és 4. ülés elején a CA udvariasan megkérdezi a betegeket, hogy volt-e lehetőségük a relaxációs technikák használatára az elmúlt héten, és dokumentálja a betegek válaszait. Ez egyrészt a beteg betartásának növelésére szolgál a rendszeres relaxációs technikák végrehajtásában, másrészt azért, hogy óvatos következtetéseket lehessen levonni a beteg betartásáról a rendszeres relaxációs technikák végrehajtásában. A mentális distressz szintjét a Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7) Kérdőívvel értékeljük a 4 hetes prehabilitációs program előtt és után, valamint posztoperatívan az 1., 3., 5. napon és/vagy a kilépés napján. Ha a GAD-7 fokozott distressz szintet észlel (GAD-7 pontszám >= 10), a betegeket egy professzionális klinikai pszichológushoz utalják a kórházi tanácsadás részeként.

Eredménymérők

Az eredménymérőket egy vak vizsgálati végpont bizottság értékeli, amely két független kutatóból áll. Az intermegfigyelő variabilitást elemezik és jelentik.

Primer végpont: Posztoperatív szövődmények (Clavien-Dindo osztályozás III-V fokozat). Ez egy jól ismert, metrikus és validált eredményparaméter, amely érzékeny a sebészeti kockázatra és prognosztikus kapcsolatra a hosszú távú (ötéves) túléléssel daganatos betegeknél. Ezt az eredményt klinikailag releváns időablakban (30 nap a műtét után vagy a beteg kilépése) elemezzük, ahol előzetes adataink alapján a legtöbb CDIII-V szövődmény fordul elő.

Előzetes prehabilitációs vizsgálatok kimutatták, hogy megvalósítható a betegek preoperatív gyakoroltatása és funkcionális kapacitásuk javítása. További RCT-ket végeztek közelmúltban, amelyek hozzájárultak a bizonyítékokhoz, hogy a prehabilitáció kedvező hatással van a szövődmények csökkentésére. Azonban ezek a vizsgálatok főleg vastagbél- és végbélrákos betegeket vesznek figyelembe, és nem felső emésztőrendszeri daganatos betegeket, mint a tervezett vizsgálatunkban. Ez a betegcsoport meglehetősen magas, 30-40%-os szövődménykockázattal néz szembe.

Szekunder végpontok: 1) Posztoperatív Comprehensive Complication Index (CCI), 2) Orvosi szövődmények (pl. szív-, tüdő-, sepsis => minden szövődmény előre definiálva lesz a protokollban); 3) Intenzív osztályos tartózkodás hossza (LOICUS), Kórházi tartózkodás hossza (HLOS), Otthon töltött napok a műtét után (DAH-30)4, idő / betegek száma a posztoperatív adjuváns terápia megkezdéséhez 4) Költséghatékonyság / -hasznosság analízis (RAND, iPCQ/iMCQ); 5) Funkcionális kapacitás (CPET, DASI); 6) Életminőség (HRQoL, EORTC QLQ-C30), perioperatív szorongásos zavar / depresszió előfordulása (GAD-7)

7) Biobanking: A fent említett összes végponton kívül szérum / perifériás vér mononukleáris sejteket (PBMCs) és daganatanyagot tárolnak mechanisztikus analízishez (pl. gyulladás, sebgyógyulás, immunfunkció) másodlagos lépésben. A prehabilitáció hatékonyságához tulajdonított feltételezett biológiai mechanizmusok közé tartozik a gyakorlat pleiotróp hatásai, amelyek számos fiziológiai rendszeren keresztül befolyásolhatják a sebészeti kimenetelt. A gyakorlat a prehabilitáció részeként stimulálja a csontvelő eredetű sejteket, javítva az ér funkciót és a sebgyógyulást. Egy maximális gyakorlat epizód mobilizálta előd populációkat a perifériás keringésbe egyes betegeknél, és ez kevesebb posztoperatív szövődménnyel járt együtt. A gyakorlat eritropoetint is generál, növelve a vörösvértest számot és stimulálja a természetes ölő sejtek termelését, amely módosíthatja a daganat védekező választ. Friss bizonyítékok arra utalnak, hogy a preoperatív gyakorlat lefokozhatja a daganat fokozatát. Ezek a kedvező hatások a gyakorlat által indukált gyulladásgátló utak, valamint a daganatkompetitív limfociták mobilizációja és aktivációja által hajthatók. A fenti mechanizmusokat egymás utáni analízisekben vizsgálják a következő kutatási témák tekintetében: 1. endotél regeneráció, 2. gyulladás 3. daganat védekezés és 4. kognitív funkció. Egy további kutatási javaslat ("Sachbeihilfeantrag") benyújtásra kerül a specifikus transzlációs mechanizmusok (pl. a természetes ölő sejtek gyakorlat-stimulációja a klinikai daganat védekezésért) tisztázására és további finanszírozás igénylésére az analízisekhez. Egy további kutatási javaslat ("Sachbeihilfeantrag") benyújtásra kerül a specifikus transzlációs mechanizmusok tisztázására és további finanszírozás igénylésére az analízisekhez.

Elfogultság elleni módszerek

A személyek bevonása egymás utáni (pl. nincs kényelmi minta). A szelekciós elfogultság minimalizálva van véletlen hozzárendeléssel 1:1 arányban, a daganat entitás szerint rétegzett módon:

1. Felső GI => nyelőcső eltávolítás, transzhiatális gasztrektómia
2. Alsó GI => medencei exenteratio, citoreduktív sebészet, végbél reszekció
3. Hepato-Pancreato-Biliary sebészet (HPB) => hepatektómia, pancreatektómia

A randomizálási eljárás változó hosszúságú permutált blokkokon alapul, és központi 24/7 internetes szolgáltatásként valósul meg (pl. ALEA, FormsVision BV, Abcoude, NL). A teljesítmény elfogultság minimalizálva van a vizsgálati protokoll gondos követésével és a betartás folyamatos monitorozásával. Az adatokat elemző statisztikus egyvaksága kerül végrehajtásra. A kiesés elfogultság minimalizálva van kiváló és ingyenes orvosi ellátás biztosításával és a személyek kezelésével dedikált képzett vizsgálati személyzet által. Az észlelési elfogultság minimalizálva van az eredményértékelés gondos standardizálásával és lehetséges elfedésével. A kulcsfontosságú eredménymérők (szövődmény, LOICUS, HLOS, DAH-30) mérése alacsony elfogultság kockázatú.

Javasolt minta méret / erő számítások

Feltételezzük, hogy a betegek százaléka legalább egy Clavien-Dindo III fokozatú posztoperatív szövődménnyel 35% a kontroll csoportban (CON) (az irodalom és saját pilot adatok alapján / lásd 3. táblázat) és egy 40%-os relatív csökkenés a kísérleti prehabilitációs intervenció (EXP) alapján, így egy abszolút csökkenés 14% ponttal 21%-ra (EXP). Ez óvatos feltételezésnek tűnik, mivel Barberan-Garcia et al.48 50%-os relatív csökkenést jelent. Feltételezve 80% erőt kétoldali 5%-os szignifikanciaszinten, Pearson khi-négyzet tesztje n=161 alanyt igényel csoportonként, azaz n=322 alanyt összesen (Stata/SE 16.1, StataCorp LLC, College Station, TX, USA). Továbbá feltételezve 20% kiesést (pl. betartás hiánya, prehabilitáció megszakítása, követés elvesztése miatt) n=403 (≈322/0.8) alanyt kell bevonni és randomizálni összesen (a szándék szerinti kezelés szerint elemezni). Feltételezzük, hogy a terapeuta vagy orvos miatti klaszter hatások elhanyagolhatóak az erő számításhoz, azonban ezeket feltárják a statisztikai analízisben.

Betartás / követés elvesztésének aránya

Arra számítunk, hogy a betegek üdvözlik az ingyenes gyakorló tesztelést műtétjük előtt, hogy megtudják, milyen fiziológiai kapacitási szinten kezdik perioperatív folyamatukat. Az intervenciós csoport egy egyénileg szabott gyakorló tervet kap, amely motiváló és kevesebb időt igényel. Továbbá a gyakorló program típusa (intervallum edzés) betegbarát és alkalmazkodik fizikai képességükhöz. Ennek ellenére 20%-os kiesési arányt várunk vizsgálati kohortunkban (pl. betartás hiánya, prehabilitáció megszakítása miatt) és ennek megfelelően igazítottuk minta méretünket.

8.10 A betegek toborzásának megvalósíthatósága / hozzáférés a vizsgálati populációhoz

Mivel nagy egyetemi kórházak, a négy bevont vizsgálati helyszín (Köln, Berlin, Mainz és Tübingen) elegendő számú műtétet végez (250-300 nagy hasi sebészeti eset évente vizsgálati helyszínenként) ahhoz, hogy elegendő beteget tudjanak toborozni a javasolt minta mérethez (n=403). Ezenkívül elegendő számú posztoperatív szövődményt várunk vizsgálati kohortunkban, amely klinikai adatok (n=663, 2016-2020) alapján indokolt nyelőcső eltávolítású betegeknél a Kölni Egyetemi Kórházban. Figyelembe véve, hogy ez egy nagy volumenű központ magas szakértelemmel, mégis a nyelőcső eltávolítású betegek 50%-a szenvedett Clavien-Dindo ≥III szövődményt.

Az alábbiakban összefoglaljuk a bevont sebészeti típusokat és az irodalomban leírt reprezentatív szövődményarányukat. Magas sebészeti agresszió (50% szövődményarány): pl. nyelőcső eltávolítás, pancreatoduodenectomia, transzhiatális gasztrektómia. Közepes sebészeti agresszió (30% szövődményarány): pl. gyomorbetét, teljes vastagbél eltávolítás, végbél reszekció, nagy máj reszekció, hasnyálmirigy reszekció. Kisebb sebészeti agresszió (10% szövődményarány): részleges gasztrektómia, ujjnyi gasztrektómia, szegmentális vastagbél reszekció, kisebb máj reszekció, Clavien-Dindo III-V fokozatú szövődmények 10% után írják le máj reszekciónál és 38% után pancreatektómiánál, ezért meglehetősen sok III-V fokozatú szövődmény várható vizsgálati kohortunkban a vizsgálati végpontunk megvalósíthatóságának biztosításához. Korábbi vizsgálatokból tudjuk, hogy az ebben a vizsgálatban végzett preoperatív gyakorlat típusa szórakoztató és megfelelően alkalmazkodik a beteg fizikai állóképességéhez.