Preoperatieve fysieke oefeningen, voedingsondersteuning en psychologische voorbereiding (multimodale prehabilitatie) om de algehele gezondheid van patiënten te versterken en postoperatieve complicaties te verminderen - een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde studie (PREHAB)

Postoperatieve complicaties die tot de dood leiden na een operatie zijn de derde meest voorkomende doodsoorzaak (ongeveer één op de 13 sterfgevallen). Wereldwijd vormt dit een aanzienlijke uitdaging voor de volksgezondheid en wordt betoogd dat het een verborgen pandemie is. De omvang van deze pandemie wordt verder benadrukt in een onderzoek dat de American College of Surgeons NSQIP-database onderzocht en rapporteerde dat 19% van de patiënten binnen 30 dagen na de operatie niet naar huis was teruggekeerd. Bovendien correleert de ernst van postoperatieve complicaties significant met de algehele overleving. Ondanks dit feit blijft voor patiënten met gevorderde of terugkerende gastro-intestinale kanker (bijv. kanker in het bekken; peritoneaal, slokdarm, lever, maag en alvleesklier) volledige resectie de enige hoop op overleving. Ongeveer 85.000 Duitsers hebben jaarlijks een grote operatie nodig voor gastro-intestinale kanker. Dit vereist dat de vermindering van postoperatieve complicaties een klinisch doel van hoge prioriteit is.

Dit is de eerste grote, multicenter prehabilitatiestudie (Keulen, Berlijn, Tübingen en Mainz) in Duitsland die alle aspecten van moderne multimodale prehabilitatie zal integreren om geïdentificeerde beïnvloedbare preoperatieve risicofactoren bij patiënten die zich voor een operatie melden aan te pakken: preoperatieve oefening voor deconditionering, voedingsoptimalisatie, psychologische interventie (deze drie interventies maken deel uit van onze geplande studie), begrip van het perioperatieve traject en de rol van de patiënten om compliant te zijn met prehabilitatietrajecten. Dit contrasteert met andere studies tot nu toe die heterogeen zijn en zich voornamelijk hebben gericht op een unimodale interventie. Het primaire eindpunt van deze studie => postoperatieve complicaties (Clavien-Dindo-classificatie graad III-V) is nieuw voor prehabilitatiestudies maar welbekend in huidige grote chirurgische multicenterstudies. Onze hypothese is dat prehabilitatie de incidentie van postoperatieve complicaties vermindert en daardoor prognostische betekenis heeft voor betere overleving.

De beoogde studiepopulatie is een cohort met hoge comorbiditeit, met een hoog risico op complicaties, verhoogde gezondheidszorguitgaven en slechte langetermijnkankeruitkomsten, aangezien lage fysiologische capaciteit en hoge incidentie van complicaties sleuteldrijvers zijn voor het niet bereiken van terugkeer naar de beoogde oncologische therapie.

Inclusiecriteria: 1) Leeftijd ≥18/ ≤80 jaar; 2) Kandidaat voor electieve grote abdominale kankerchirurgie (bekkenexenteratie, cytoreductieve chirurgie, oesofagectomie, transhiatale gastrectomie, hepatectomie, pancreatectomie, rectumresectie); 3) Duke Activity Status Index score <40; 4) Hoog risico op chirurgische complicaties gedefinieerd door de aanwezigheid van comorbiditeit als één of meer van het volgende: 4a) Bekende of gedocumenteerde voorgeschiedenis van coronairlijden, 4b) Bekende of gedocumenteerde voorgeschiedenis van hartfalen of BNP >400pg/mL; 4c) Hoog risico op pulmonale complicaties zoals gedocumenteerd door Ariscat score >4434, 4d) Diabetes momenteel behandeld met een oraal hypoglykemisch middel en/of insuline, 4e) Preoperatief serumcreatinine >200 µmol/l (>2.8 mg/dl), 4f) Morbide obesitas (BMI ≥35 kg/m2), 4g) Preoperatieve deconditionering bevestigd door zes-minuten wandeltest (6-MWT) <400 meter of door CPET-afgeleide parameters (ofwel anaërobe drempel (indien uitgevoerd) <12 ml/kg/min, piek VO2 <16 mL/kg/min, piek VO2<710 mL/m2, of Ve/VCO2 [ventilatorequivalenten voor koolstofdioxide] >35); 5) Schema dat minstens 4 weken toestaat voor interventie met multimodale prehabilitatie voorafgaand aan de operatie en bereidheid van de patiënt om te oefenen. Uitsluitingscriteria: 1) Niet-elective chirurgie; 2) Instabiele cardiale of respiratoire aandoening; 3) Locomotorische beperkingen die oefentraining verhinderen, inclusief ernstige deconditionering en kwetsbaarheid zoals weerspiegeld door onvermogen om CPET-test te voltooien of piek VO2 <10 ml/kg/min; 4) Cognitieve achteruitgang die naleving van het programma belemmert.

PREHAB-interventie:

Het prehabilitatieprogramma bestaat uit een gericht multimodaal fysiek oefenprogramma en wordt geflankeerd door voedings- en psychologische consultatie. Deelnemers worden toegewezen aan een geïndividualiseerd progressief preoperatief oefen- en educatieprogramma (interventiegroep) of alleen gebruikelijke zorg (controlegroep). Deelnemers van de controlegroep krijgen schriftelijke informatie over oefen- en voedingsaanbevelingen. Algemene fysieke activiteitsniveaus en voedingsgedrag worden gedurende de hele studieperiode in beide groepen gescreend. Naleving van het activiteitenprogramma wordt geregistreerd en gedocumenteerd om een per-protocolanalyse uit te voeren.

Het oefendeel van het prehabilitatieprogramma is ontworpen door sportwetenschappers van de TU Dortmund University en de Duitse Sporthogeschool Keulen (onder supervisie van Prof. Zimmer en Prof. Bloch), die ervaring hebben met het implementeren en uitvoeren van vergelijkbare programma's voor diverse klinische populaties, waaronder kankerpatiënten (bijv. een recente H2020-oefenstudie met borstkankerpatiënten, https://www.h2020preferable.eu/partners/). Binnen de voorbereidingsfase (maanden 1-6) worden les- en documentatiemateriaal voor het oefenprogramma evenals een 'Oefen-SOP' voorbereid en geleverd aan alle studiecentra. Alle studielocaties voeren hetzelfde oefenprogramma uit in overeenstemming met de oefen-SOP. Regelmatige videovergaderingen van sporttherapeuten van elke locatie met de verantwoordelijke sportwetenschappers van de TU Dortmund University en de Duitse Sporthogeschool Keulen worden wekelijks gehouden om de interventietrouw en Borg-schaalconsistentie bij te houden.

Het algemene doel van dit programma is om de fysieke capaciteit (wat betreft kracht en uithoudingsvermogen) binnen het gegeven tijdsbestek te maximaliseren. Het begeleide progressieve oefenprogramma wordt uitgevoerd en begeleid door een professionele sporttherapeut, bestaande uit drie 50-minuten sessies per week. Elke sessie wordt verdeeld in (i) een weerstandsoefendeel, gericht op het verhogen van de kracht van patiënten en (ii) een uithoudingsdeel gericht op het verbeteren van de cardiorespiratoire fitheid van patiënten. Een thuisgebaseerd wandelprogramma (zoals bij gebruikelijke zorg) wordt uitgevoerd in de interventiegroep op de dagen dat ze het prehabilitatieprogramma niet bijwonen.

Progressieve Weerstandstraining (20 min) Drie verschillende machine-gebaseerde oefeningen voor grote spiergroepen (Squat, Bench press, Rowing) Drie sets, 10-12 herhalingen, met 90 seconden recreatieve pauzes. Gewichten worden progressief en individueel aangepast aan zelf-ervaren uitputting (RPE-schaal) zodat patiënten in staat zijn om minimaal acht en maximaal twaalf herhalingen te voltooien. Initiële belasting wordt aangepast op basis van gevalideerde 12-RM-beoordeling.

Progressieve Uithoudingstraining (30 min)

Fietsgebaseerde periodieke ergometertraining, bestaande uit matige continue training (MCT) en hoge-intensiteit intervaltraining (HIIT). Periodisering tussen sessies:

Eerste week: MCT - MCT - MCT Tweede week: MCT - HIIT - MCT Derde week: HIIT - MCT - HIIT Vierde week: HIIT - HIIT - HIIT Intensiteit wordt aangepast volgens piekvermogen (PPO) bereikt tijdens de initiële CPET.

MCT: 5 min opwarming, 20 min continu op 60% PPO, 5 min afkoeling. HIIT: 5 min opwarming, 5 intervallen van 1.5 min op 85-90% PPO met 3 min onbelast trappen tussen intervallen, 5 min afkoeling.

Diepe ademhalingsoefening / Spirometer

De prehabilitatiegroep zal diepe ademhalingsoefening (DBE) training uitvoeren met incentive-spirometer (IS) onder toezicht tijdens het eerste prehabilitatiebezoek en thuis dagelijks tweemaal ('s ochtends & 's avonds) gedurende 4 weken preoperatief. IS-trainingsinstructies worden praktisch gegeven door de sportmedische staf voor de eerste oefensessie. De experts introduceren eerst de IS en leggen uit hoe deze wordt gebruikt met een demonstratie van de juiste positie hoe de IS vast te houden tijdens de oefening. De stappen van inademing, adem inhouden en uitademing worden onder toezicht uitgevoerd. De DBE-sessie duurt 20 minuten, bestaande uit het volgende protocol en instructie aan de patiënt: 1) Positie: Rechtop zittend in een stoel of bed, 2) Opstelling: Instructie om normaal uit te ademen, dan de mondstuk in de mond plaatsen, lippen stevig afsluiten, 3) Inademen: Langzaam en diep inademen door de mond, kijkend naar de zuiger of bal van de spirometer die omhoog gaat, 4) Doel: Streef ernaar dat de indicator tussen de pijlen blijft of je ingestelde doel bereikt (indien gemarkeerd), 5) Instructie om niet te snel te ademen omdat dit de bal omhoog doet schieten en niet te langzaam omdat deze laag blijft, 6) Houdfase: Patiënt houdt adem bovenaan vast voor 3 tot 5 seconden, 7) Uitademingsfase: Patiënt verwijdert de mondstuk en ademt normaal uit, 8) Hoest: Patiënt krijgt instructie om diep, sterk te hoesten om slijm op te ruimen, 9) Rust & Herhaal: Patiënt rust kort en herhaalt tot 5 keer gedurende 20 minuten.

Voedingsinterventie In de preoperatieve fase (5 weken voor operatie => zie proefbezoekentabel) zal een geregistreerd diëtist een initiële beoordeling uitvoeren van voedings- en dieetgewoonten in de interventiegroep met de gemodificeerde Patient-generated subjective global assessment (PG-SGA SF)36,37 en de Malnutrition Universal Screening Tool (MUST)38,39. Ook wordt een 3-daags totaal voedingsdagboek bijgehouden door de interventiegroep om het individuele risico op ondervoeding te evalueren (één of meer van het volgende: PG SGA SF≥4, MUST≥2, BMI<20, Serumalbumine <30 g/L). Gebaseerd op de resultaten van de bovenstaande beoordeling wordt voedingsinterventie uitgevoerd door een ecotrophologisch opgeleide arts en/of een klinisch assistent (diëtist) door het ontwerpen van een individueel voedingszorgplan over geschikte voedselkeuzes en vochtinname om aan hun voedingsbehoeften te voldoen met overwegingen van optimale maaltijdgrootte, supplementen (eiwitsupplement) en verhoogde nutriëntendichtheid. Wei-eiwitsupplement wordt voorgeschreven om een dagelijkse eiwitinname van min. 1.5 g/kg van huidig lichaamsgewicht te garanderen. Deze supplementen worden onmiddellijk na de oefening geconsumeerd tijdens trainingsdagen of elke ochtend na het ontbijt. In gevallen met risico op vitaminegebreken (bijv. Vitamine D), wordt vitaminesuppletie volgens het 3-daags totaal voedingsdagboek geadviseerd. Daarnaast ontvangen alle deelnemers, ongeacht hun individuele risico op ondervoeding, intensieve begeleiding om eetgewoonten te optimaliseren (bijv. hogere inname van groenten en fruit, aanbevelingen met betrekking tot levensstijlrisico's en een stoppen-met-roken/alcoholprogramma wordt aangeboden). Eén keer per week worden de patiënten telefonisch benaderd om de individuele voedingsconcepten te ondersteunen en te herevalueren door de ecotrophologisch opgeleide arts en/of een klinisch assistent (diëtist).

Psychologische interventie De psychologische interventie is gericht op het verminderen van distress en het verhogen van emotioneel welzijn. De psychologische interventie wordt uitgevoerd in de preoperatieve fase (4 weken tot 2 dagen voor operatie => zie proefbezoekentabel) ofwel persoonlijk in de studiecentra of via video, afhankelijk van de voorkeur van de patiënten. We zullen de implementatiemethode (face-to-face of video) statistisch controleren in subgroepanalyses. Elke psychologische interventie duurt 30 (+/- 5) minuten. Een klinisch assistent (CA) getraind in de juiste technieken voert de psychologische interventie uit in een 1-op-1 sessie. In de eerste sessie stelt de CA zichzelf voor en legt de inhoud en het doel van de psychologische interventie uit. Elke sessie begint met 10 minuten Progressieve Spierontspanning (PMR) volgens Jacobsen. De CA bespreekt vervolgens de oefening met de patiënt (bijv. haalbaarheid, oefenervaring, verschillen in perceptie van spanning en ontspanning). Daarna wordt de patiënt geïnstrueerd in een diepe ademhalingsoefening. De CA overhandigt een CD met instructies over ontspanningstechnieken aan de patiënt en moedigt haar/hem aan om ontspanningstechnieken tweemaal per dag (bijv. 's ochtends en 's avonds) te gebruiken gedurende de volgende weken. Als er na deze twee oefeningen nog tijd is, betrekt de CA de patiënt in een gesprek over zijn/haar psychologische hulpbronnen (d.w.z. familie en vrienden, huisdieren, hobby's, interesses) of thema's die als aangenaam worden beschouwd door de patiënt. Aan het begin van sessies 2, 3 en 4 zal de CA beleefd aan de patiënten vragen of zij/hij de afgelopen week de gelegenheid heeft gehad om de ontspanningstechnieken te gebruiken en documenteert de antwoorden van de patiënten. Dit dient enerzijds om de naleving van patiënten te vergroten om regelmatig ontspanningstechnieken uit te voeren, maar ook om voorzichtige conclusies te kunnen trekken over de naleving van patiënten om regelmatig ontspanningstechnieken uit te voeren. We zullen het niveau van mentale distress beoordelen met behulp van de Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7) Vragenlijst voor en na het 4-weken prehabilitatieprogramma evenals postoperatief op dagen 1, 3, 5 en/of dag van ontslag. Als een verhoogd niveau van distress wordt gedetecteerd door de GAD-7 (GAD-7 score >= 10), worden patiënten doorverwezen naar een professionele klinisch psycholoog als onderdeel van een in-hospital council.

Uitkomstmaten

Uitkomstmaten worden beoordeeld door een geblindeerde studie-eindpuntcommissie van twee onafhankelijke onderzoekers. Inter-observervariabiliteit wordt geanalyseerd en gerapporteerd.

Primair eindpunt: Postoperatieve complicaties (Clavien-Dindo-classificatie graad III-V). Dit is een welbekende, metrische en gevalideerde uitkomstparameter die gevoelig is voor chirurgisch risico en prognostische associatie met langetermijn (vijfjaars) overleving bij kankerpatiënten. We zullen deze uitkomst analyseren in de context van een klinisch relevant tijdvenster (30 dagen na operatie of tijdstip van ontslag patiënt), waar, gebaseerd op onze preliminaire data, de meeste CDIII-V complicaties optreden.

Preliminaire prehabilitatiestudies hebben aangetoond dat het haalbaar is om patiënten preoperatief te laten oefenen en functionele capaciteit te verbeteren. Verder zijn recent RCT's uitgevoerd die bijdragen aan het bewijs dat prehabilitatie gunstige effecten heeft op het verminderen van complicaties. Deze studies beschouwen echter voornamelijk colorectale en niet bovenste gastro-intestinale kankerpatiënten zoals in onze geplande studie. Deze groep patiënten staat voor een vrij hoog complicatierisico van 30-40%.

Secundaire eindpunten: 1) Postoperatieve Comprehensive Complication Index (CCI), 2) Medische complicaties (d.w.z. cardiaal, pulmonaal, sepsis => alle complicaties worden vooraf gedefinieerd in protocol); 3) Lengte van IC-opname (LOICUS), Ziekenhuisopnameduur (HLOS), Dagen thuis na operatie (DAH-30)4, tijd/aantal patiënten om postoperatieve adjuvante therapie te starten 4) Kosteneffectiviteit/-utiliteitsanalyse (RAND, iPCQ/iMCQ); 5) Functionele capaciteit (CPET, DASI); 6) Kwaliteit van leven (HRQoL, EORTC QLQ-C30), incidentie van perioperatieve angststoornis/depressie (GAD-7)

7) Biobanking: Naast alle bovengenoemde eindpunten worden serum/perifere bloed mononucleaire cellen (PBMCs) en tumormateriaal opgeslagen voor mechanistische analyse (bijv. ontsteking, wondgenezing, immuunfunctie) in een secundaire stap. Vermeende biologische mechanismen toegeschreven aan de effectiviteit van prehabilitatie omvatten de pleiotrope effecten van oefening, die via talrijke fysiologische systemen chirurgische uitkomst kunnen beïnvloeden. Oefening als onderdeel van prehabilitatie stimuleert beenmerg-afgeleide cellen die vasculaire functie en wondgenezing verbeteren. Een episode van maximale oefening mobiliseerde voorlopercellen in de perifere circulatie bij sommige patiënten en dit was geassocieerd met minder postoperatieve complicaties. Oefening genereert ook erytropoëtine, verhoogt rode bloedcellen en stimuleert natuurlijke killercelproductie, wat de tumorverdedigingsrespons kan moduleren. Recent bewijs suggereert dat preoperatieve oefening tumorgraad kan verlagen. Deze gunstige effecten kunnen worden gedreven door oefening-geïnduceerde anti-inflammatoire routes evenals door een mobilisatie en activatie van tumor-competente lymfocyten. De bovenstaande mechanismen worden onderzocht in opeenvolgende analyses met betrekking tot de onderzoeksonderwerpen: 1. endotheelregeneratie, 2. ontsteking 3. tumorverdediging en 4. cognitieve functie. Een aanvullend onderzoeksvoorstel ("Sachbehilfeantrag") wordt ingediend om de specifieke translationele mechanismen (d.w.z. oefening-stimulatie van natuurlijke killercellen voor klinische tumorverdediging) te verduidelijken en om aanvullende financiering aan te vragen voor de analyses. Een aanvullend onderzoeksvoorstel ("Sachbeihilfeantrag") wordt ingediend om de specifieke translationele mechanismen te verduidelijken en om aanvullende financiering aan te vragen voor de analyses.

Methoden tegen bias

Subjectwerving is opeenvolgend (d.w.z. geen gemakssample). Selectiebias wordt geminimaliseerd door willekeurige toewijzing met ratio 1:1 gestratificeerd op tumorentiteit als volgt:

1. Bovenste GI => oesofagectomie, transhiatale gastrectomie
2. Onderste GI => bekkenexenteratie, cytoreductieve chirurgie, rectumresectie
3. Hepato-Pancreato-Biliaire chirurgie (HPB) => hepatectomie, pancreatectomie

De randomisatieprocedure is gebaseerd op gepermuteerde blokken van variërende lengte en geïmplementeerd als een centrale 24/7 internetdienst (d.w.z. ALEA, FormsVision BV, Abcoude, NL). Prestatiebias wordt geminimaliseerd door zorgvuldig het studieprotocol te volgen en continue monitoring van naleving. Enkelblinden van de statisticus die de data analyseert wordt uitgevoerd. Attritiebias wordt geminimaliseerd door het verlenen van uitstekende en gratis medische zorg en subjectmanagement door toegewijd getraind studiepersoneel. Detectiebias wordt geminimaliseerd door zorgvuldige standaardisatie en maskering van uitkomstbeoordeling waar mogelijk. De meting van belangrijke uitkomstmaten (complicatie, LOICUS, HLOS, DAH-30) heeft een laag risico op bias.

Voorgestelde steekproefomvang / powerberekeningen

We veronderstellen een percentage patiënten met ten minste één Clavien-Dindo graad III postoperatieve complicatie van 35% in de controlegroep (CON) (gebaseerd op literatuur en eigen pilotdata/ zie Tabel 3) en een 40% relatieve reductie gebaseerd op de experimentele prehabilitatie-interventie (EXP), dus een absolute reductie van 14% punten naar 21% (EXP). Dit lijkt een voorzichtige aanname aangezien Barberan-Garcia et al.48 een relatieve reductie van 50% rapporteren. Veronderstellend 80% power bij tweezijdig significantieniveau 5%, vereist Pearson's chi-kwadraattoets n=161 subjecten per groep, d.w.z., n=322 subjecten in totaal (Stata/SE 16.1, StataCorp LLC, College Station, TX, USA). Verder veronderstellend 20% attritie (bijv. door non-naleving, stopzetting van prehabilitatie, loss to follow up) moeten n=403 (≈322/0.8) subjecten in totaal worden ingeschreven en gerandomiseerd (te analyseren volgens intention-to-treat). We veronderstellen dat clustereffecten door therapeut of arts verwaarloosbaar zijn voor powerberekening, echter ze worden onderzocht in de statistische analyse.

Naleving / mate van loss to follow-up

We verwachten dat patiënten de kosteloze oefentesten voor hun operatie verwelkomen om erachter te komen op welk fysiologisch capaciteitsniveau ze hun perioperatieve traject starten. De interventiegroep ontvangt een individueel op maat gemaakt oefenplan, dat motiverend en minder tijdrovend is. Verder is het type oefenprogramma (intervaltraining) patiëntvriendelijk en wordt aangepast aan hun fysieke capaciteit. Desondanks anticiperen we op een 20% uitvalpercentage van onze studiecohort (bijv. door non-naleving, stopzetting van prehabilitatie) en hebben onze steekproefomvang dienovereenkomstig aangepast.

8.10 Haalbaarheid van rekrutering / toegang tot studiepopulatie

Als grote universitaire ziekenhuizen voeren de vier geïncludeerde studielocaties (Keulen, Berlijn, Mainz en Tübingen) een voldoende aantal operaties uit (250-300 grote abdominale chirurgiegevallen per jaar per studielocatie) om genoeg patiënten te rekruteren voor de voorgestelde steekproefomvang (n=403). Bovendien wordt een voldoende aantal postoperatieve complicaties verwacht in onze studiecohort gerechtvaardigd op basis van klinische data (n=663, 2016-2020) voor oesofagectomiepatiënten in het Universitair Ziekenhuis van Keulen. Rekening houdend met het feit dat het een high-volume centrum is met hoge expertise, leed nog steeds 50% van de oesofagectomiepatiënten aan een complicatie Clavien-Dindo ≥III.

Hieronder samengevat zijn de geïncludeerde chirurgietypen en hun representatieve complicatiepercentages zoals beschreven in de literatuur. Hoge chirurgische agressie (50% complicatiepercentage): d.w.z. oesofagectomie, pancreaticoduodenectomie, transhiatale gastrectomie. Intermediaire chirurgische agressie (30% complicatiepercentage): d.w.z. gastric bypass, totale colectomie, rectumresectie, grote leverresectie, pancreasresectie. Kleine chirurgische agressie (10% complicatiepercentage): partiële gastrectomie, sleeve gastrectomie, segmentale colonresectie, kleine leverresectie, Clavien-Dindo complicaties graad III-V worden beschreven binnen 10% na leverresectie en 38% na pancreatectomie, daarom kan een behoorlijk aantal graad III-V complicaties worden verwacht in onze studiecohort om de haalbaarheid van ons studie-eindpunt te waarborgen. We weten uit eerdere studies dat het type preoperatieve oefening dat in deze studie zal worden uitgevoerd, vermakelijk is en adequaat aangepast aan de fysieke fitheid van de patiënt.