Exercício Físico Pré-Operatório, Suporte Nutricional e Preparação Psicológica (Pré-Habilitação Multimodal) para Fortalecer a Saúde Geral dos Pacientes e Reduzir as Complicações Pós-Operatórias - um Ensaio Clínico Randomizado e Controlado Multicêntrico (PREHAB)

As complicações pós-operatórias que levam à morte após cirurgia são a terceira causa mais comum de morte (aproximadamente uma em cada 13 mortes). Globalmente, isto representa um desafio significativo de saúde pública e argumenta-se que seja uma pandemia oculta. A magnitude desta pandemia é ainda mais destacada num estudo que analisou a base de dados NSQIP do American College of Surgeons e relatou que 19% dos pacientes não tinham regressado a casa no prazo de 30 dias após a cirurgia. Além disso, a gravidade das complicações pós-operatórias correlaciona-se significativamente com a sobrevivência global. Apesar deste facto, para pacientes com cancro gastrointestinal avançado ou recorrente (por exemplo, cancro dentro da pélvis; peritoneal, esófago, fígado, estômago e pâncreas) a ressecção completa continua a ser a única esperança de sobrevivência. Aproximadamente 85.000 alemães necessitam de cirurgia major para cancro gastrointestinal anualmente. Isto obriga a que a redução das complicações pós-operatórias seja um objetivo clínico de alta prioridade.

Este é o primeiro grande ensaio de pré-habilitação multicêntrico (Colónia, Berlim, Tubinga e Mainz) na Alemanha que integrará todos os aspetos da pré-habilitação multimodal moderna para abordar fatores de risco pré-operatórios modificáveis identificados em pacientes que se apresentam para cirurgia: exercício pré-operatório para descondicionamento, otimização nutricional, intervenção psicológica (estas três intervenções fazem parte do nosso ensaio planeado), compreensão do percurso perioperatório e o papel dos pacientes em aderir aos percursos de pré-habilitação. Isto contrasta com outros estudos até à data, que são heterogéneos e se concentraram predominantemente numa intervenção unimodal. O endpoint primário deste estudo => complicações pós-operatórias (Classificação de Clavien-Dindo grau III-V) é novo nos estudos de pré-habilitação, mas bem conhecido nos atuais grandes ensaios multicêntricos cirúrgicos. A nossa hipótese é que a pré-habilitação reduz a incidência de complicações pós-operatórias e, assim, tem significado prognóstico para uma melhor sobrevivência.

A população de estudo pretendida é uma coorte com alta comorbilidade, com alto risco de complicações, aumento dos gastos em saúde e maus resultados oncológicos a longo prazo, uma vez que a baixa capacidade fisiológica e a alta incidência de complicações são fatores-chave para não atingir o retorno à terapia oncológica pretendida.

Critérios de inclusão: 1) Idade ≥18 / ≤80 anos; 2) Candidato a cirurgia oncológica abdominal major eletiva (exenteração pélvica, cirurgia citorredutora, esofagectomia, gastrectomia transhiatal, hepatectomia, pancreatectomia, ressecção retal); 3) Pontuação no Duke Activity Status Index <40; 4) Alto risco para complicações cirúrgicas definido pela presença de doença comórbida como um ou mais dos seguintes: 4a) História conhecida ou documentada de doença arterial coronária, 4b) História conhecida ou documentada de insuficiência cardíaca ou BNP >400 pg/mL; 4c) Alto risco de complicações pulmonares documentado por pontuação Ariscat >44, 4d) Diabetes atualmente tratada com um agente hipoglicemiante oral e/ou insulina, 4e) Creatinina sérica pré-operatória >200 µmol/l (>2,8 mg/dl), 4f) Obesidade mórbida (IMC ≥35 kg/m2), 4g) Descondicionamento pré-operatório confirmado pelo teste de caminhada de seis minutos (6-MWT) <400 metros ou por parâmetros derivados do CPET (limiar anaeróbico (se realizado) <12 ml/kg/min, pico de VO2 <16 mL/kg/min, pico de VO2 <710 mL/m2, ou Ve/VCO2 [equivalentes ventilatórios para dióxido de carbono] >35); 5) Agenda que permita pelo menos 4 semanas para intervenção com pré-habilitação multimodal antes da cirurgia e vontade do paciente para exercício. Critérios de exclusão: 1) Cirurgia não eletiva; 2) Doença cardíaca ou respiratória instável; 3) Limitações locomotoras que impeçam o treino de exercício, incluindo descondicionamento grave e fragilidade refletida pela incapacidade de completar o teste CPET ou pico de VO2 <10 ml/kg/min; 4) Deterioração cognitiva que impeça a adesão ao programa.

Intervenção PREHAB:

O programa de pré-habilitação consiste num programa de exercício físico multimodal direcionado e será complementado por consultoria nutricional e psicológica. Os participantes serão alocados a um programa de exercício e educação pré-operatório progressivo individualizado (grupo de intervenção) ou apenas aos cuidados habituais (grupo de controlo). Os participantes do grupo de controlo receberão informação escrita sobre recomendações de exercício e nutrição. Os níveis gerais de atividade física e o comportamento nutricional serão rastreados durante todo o período de estudo em ambos os grupos. A adesão ao programa de atividade será registada e documentada para realizar uma análise por protocolo.

A parte de exercício do programa de pré-habilitação foi concebida por cientistas do desporto da Universidade TU Dortmund e da Universidade Alemã do Desporto de Colónia (supervisionados pelo Prof. Zimmer e Prof. Bloch), que têm experiência na implementação e realização de programas comparáveis para várias populações clínicas, incluindo pacientes com cancro (por exemplo, um recente ensaio de exercício H2020 com pacientes com cancro da mama, https://www.h2020preferable.eu/partners/). Na fase de preparação (meses 1-6), material de ensino e documentação para o programa de exercício, bem como um 'SOP de Exercício' serão preparados e entregues a todos os centros de estudo. Todos os locais de estudo realizarão o mesmo programa de exercício de acordo com o SOP de exercício. Reuniões de vídeo regulares dos terapeutas desportivos de cada local com os cientistas desportivos responsáveis da Universidade TU Dortmund e da Universidade Alemã do Desporto de Colónia serão realizadas semanalmente para acompanhar a fidelidade da intervenção e a consistência da escala de Borg.

O objetivo geral deste programa é maximizar a capacidade física (em termos de força e resistência) dentro do prazo dado. O programa de exercício progressivo supervisionado será conduzido e supervisionado por um terapeuta desportivo profissional, consistindo em três sessões de 50 minutos por semana. Cada sessão será dividida em (i) uma parte de exercício de resistência, visando aumentar a força dos pacientes e (ii) uma parte de resistência visando melhorar a aptidão cardiorrespiratória dos pacientes. Um programa de caminhada em casa (conforme cuidados habituais) será realizado no grupo de intervenção nos dias em que não estão a frequentar o programa de pré-habilitação.

Treino de Resistência Progressivo (20 min) Três exercícios diferentes em máquinas para grandes grupos musculares (Agachamento, Supino, Remada) Três séries, 10-12 repetições, com pausas recreativas de 90 segundos. Os pesos serão progressiva e individualmente ajustados à exaustão auto-percebida (Escala RPE) para que os pacientes possam completar um mínimo de oito e máximo de doze repetições. A carga inicial será ajustada com base na avaliação 12-RM validada.

Treino de Resistência Progressivo (30 min)

Treino periodizado em ergómetro baseado em ciclo, consistindo em treino contínuo moderado (MCT) e treino intervalado de alta intensidade (HIIT). Periodização entre sessões:

Primeira semana: MCT - MCT - MCT Segunda semana: MCT - HIIT - MCT Terceira semana: HIIT - MCT - HIIT Quarta semana: HIIT - HIIT - HIIT A intensidade será ajustada de acordo com a potência de pico (PPO) alcançada no CPET inicial.

MCT: 5 min de aquecimento, 20 min contínuos a 60% PPO, 5 min de arrefecimento. HIIT: 5 min de aquecimento, 5 intervalos de 1,5 min a 85-90% PPO com 3 min de pedalada sem carga entre intervalos, 5 min de arrefecimento.

Exercício de respiração profunda / Espirómetro

O grupo de pré-habilitação realizará treino de exercício de respiração profunda (DBE) com espirómetro de incentivo (IS) sob supervisão na primeira visita de pré-habilitação e em casa diariamente duas vezes (manhã e noite) durante 4 semanas pré-operatórias. As instruções de treino IS serão dadas praticamente pelo pessoal de medicina desportiva antes da primeira sessão de exercício. Os especialistas apresentarão primeiro o IS e explicarão como é usado com uma demonstração da posição adequada de como segurar o IS durante o exercício. Os passos de inspiração, retenção da respiração e expiração serão realizados sob supervisão. A sessão de DBE terá 20 minutos, contendo o seguinte protocolo e instrução para o paciente: 1) Posição: Sentado ereto numa cadeira ou cama, 2) Preparação: Instrução para expirar normalmente, depois colocar a peça bucal na boca, selando os lábios firmemente, 3) Inalação: Respirar lenta e profundamente pela boca, observando o pistão ou bola do espirómetro subir, 4) Alvo: Visar que o indicador permaneça entre as setas ou atinja o seu objetivo definido (se marcado), 5) Instrução para não respirar demasiado rápido, pois faz a bola disparar, nem demasiado lento, pois fica baixa, 6) Fase de retenção: Paciente retém a respiração no topo durante 3 a 5 segundos, 7) Fase de exalação: Paciente remove a peça bucal e expira normalmente, 8) Tosse: Paciente é instruído a dar uma tosse profunda e forte para limpar o muco, 9) Descanso e Repetição: Paciente descansa brevemente e repete até 5 vezes ao longo de 20 minutos.

Intervenção Nutricional Na fase pré-operatória (5 semanas antes da cirurgia => ver tabela de visitas do ensaio), um nutricionista registado realizará uma avaliação inicial sobre hábitos nutricionais e dietéticos no grupo de intervenção com a Avaliação Subjetiva Global Gerada pelo Paciente modificada (PG-SGA SF)36,37 e a Ferramenta de Rastreio Universal de Desnutrição (MUST)38,39. Além disso, um diário alimentar total de 3 dias será realizado pelo grupo de intervenção para avaliar o risco individual de desnutrição (um ou mais dos seguintes: PG SGA SF≥4, MUST≥2, IMC<20, Albumina sérica <30 g/L). Com base nos resultados da avaliação acima, a intervenção nutricional será realizada por um médico com formação em ecotrofologia e/ou um assistente clínico (nutricionista) através da conceção de um plano de cuidados nutricionais individual sobre escolhas alimentares adequadas e ingestão de fluidos para satisfazer as suas necessidades nutricionais com considerações de tamanho de refeição ideal, suplementos (suplemento proteico) e densidade nutricional aumentada. Suplemento de proteína de soro será prescrito para garantir uma ingestão proteica diária mínima de 1,5 g/kg de peso corporal atual. Estes suplementos serão consumidos imediatamente após o exercício durante os dias de treino ou todas as manhãs após o pequeno-almoço. Em casos com risco de deficiências vitamínicas (por exemplo, Vitamina D), suplementação vitamínica de acordo com o diário alimentar total de 3 dias será aconselhada. Adicionalmente, todos os participantes, independentemente do seu risco individual de desnutrição, recebem aconselhamento intensivo para otimizar hábitos alimentares (por exemplo, maior ingestão de vegetais e frutas, recomendações sobre riscos de estilo de vida e um programa de parar de fumar/beber álcool será oferecido). Uma vez por semana os pacientes serão contactados por telefone para apoiar e reavaliar os conceitos nutricionais individuais pelo médico com formação em ecotrofologia e/ou um assistente clínico (nutricionista).

Intervenção Psicológica A intervenção psicológica visa diminuir o stresse e aumentar o bem-estar emocional. A intervenção psicológica será realizada na fase pré-operatória (4 semanas até 2 dias antes da cirurgia => ver tabela de visitas do ensaio) presencialmente nos centros de estudo ou via vídeo, dependendo da preferência dos pacientes. Controlaremos estatisticamente o método de implementação (presencial ou vídeo) em análises de subgrupo. Cada intervenção psicológica dura 30 (+/- 5) minutos. Um assistente clínico (CA) treinado nas técnicas apropriadas realizará a intervenção psicológica numa sessão 1 para 1. Na primeira sessão, o CA apresenta-se e explica o conteúdo e objetivo da intervenção psicológica. Cada sessão começa com 10 minutos de Relaxamento Muscular Progressivo (PMR) de acordo com Jacobsen. O CA discute depois o exercício com o paciente (por exemplo, viabilidade, experiência de exercício, diferenças na perceção de tensão e relaxamento). Posteriormente, o paciente é instruído num exercício de respiração profunda. O CA entrega um CD com instruções sobre técnicas de relaxamento ao paciente e encoraja-o/a a usar técnicas de relaxamento duas vezes por dia (por exemplo, de manhã e à noite) nas semanas seguintes. Se ainda houver tempo após estes dois exercícios, o CA envolverá o paciente numa conversa sobre os seus recursos psicológicos (isto é, família e amigos, animais de estimação, hobbies, interesses) ou temas considerados agradáveis pelo paciente. No início das sessões 2, 3 e 4, o CA perguntará educadamente aos pacientes se tiveram oportunidade de usar as técnicas de relaxamento na última semana e documentará as respostas dos pacientes. Isto serve, por um lado, para aumentar a adesão do paciente a realizar regularmente técnicas de relaxamento, mas também para poder tirar conclusões cautelosas sobre a adesão do paciente a realizar regularmente técnicas de relaxamento. Avaliaremos o nível de stresse mental usando o Questionário de Perturbação de Ansiedade Generalizada 7 (GAD-7) antes e após o programa de pré-habilitação de 4 semanas, bem como pós-operatoriamente nos dias 1, 3, 5 e/ou dia da alta. Se um nível aumentado de stresse for detetado pelo GAD-7 (pontuação GAD-7 >= 10), os pacientes serão encaminhados para um psicólogo clínico profissional como parte de um conselho intra-hospitalar.

Medidas de resultado

As medidas de resultado serão avaliadas por um comité de endpoint de estudo cego de dois investigadores independentes. A variabilidade interobservador será analisada e relatada.

Endpoint primário: Complicações pós-operatórias (Classificação de Clavien-Dindo grau III-V). Este é um parâmetro de resultado bem conhecido, métrico e validado que é sensível ao risco cirúrgico e associação prognóstica com sobrevivência a longo prazo (cinco anos) em pacientes com cancro. Analisaremos este resultado no contexto da janela de tempo clinicamente relevante (30 dias após a cirurgia ou momento da alta do paciente), onde, com base nos nossos dados preliminares, a maioria das complicações CDIII-V ocorre.

Estudos preliminares de pré-habilitação mostraram que é viável exercitar pacientes pré-operatóriamente e melhorar a capacidade funcional. Outros RCTs foram realizados recentemente, acrescentando ao corpo de evidências de que a pré-habilitação tem efeitos benéficos na redução de complicações. No entanto, estes estudos consideram principalmente pacientes com cancro colorretal e não do trato gastrointestinal superior como no nosso ensaio planeado. Este grupo de pacientes enfrenta um risco de complicação bastante alto de 30-40%.

Endpoints secundários: 1) Índice de Complicação Abrangente pós-operatório (CCI), 2) Complicações médicas (isto é, cardíacas, pulmonares, sépsis => todas as complicações serão pré-definidas no protocolo); 3) Duração da estadia na UCI (LOICUS), Duração da Hospitalização (HLOS), Dias em casa após a cirurgia (DAH-30)4, tempo/número de pacientes para iniciar terapia adjuvante pós-operatória 4) Análise de custo-efetividade / utilidade (RAND, iPCQ/iMCQ); 5) Capacidade funcional (CPET, DASI); 6) Qualidade de vida (HRQoL, EORTC QLQ-C30), incidência de perturbação de ansiedade/depressão perioperatória (GAD-7)

7) Biobanco: Além de todos os endpoints mencionados acima, soro/células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) e material tumoral serão armazenados para análise mecanicista (por exemplo, inflamação, cicatrização de feridas, função imune) numa segunda etapa. Os mecanismos biológicos putativos atribuídos à eficácia da pré-habilitação incluem os efeitos pleiotrópicos do exercício, que através de numerosos sistemas fisiológicos podem impactar o resultado cirúrgico. O exercício como parte da pré-habilitação estimula células derivadas da medula óssea, melhorando a função vascular e a cicatrização de feridas. Um episódio de exercício máximo mobilizou populações progenitoras para a circulação periférica em alguns pacientes e isto foi associado a menos complicações pós-operatórias. O exercício também gera eritropoietina, aumentando as contagens de glóbulos vermelhos e estimula a produção de células natural killer, o que pode modular a resposta de defesa tumoral. Evidências recentes sugerem que o exercício pré-operatório pode reduzir o estadio do tumor. Estes efeitos benéficos podem ser impulsionados por vias anti-inflamatórias induzidas pelo exercício, bem como por uma mobilização e ativação de linfócitos competitivos com o tumor. Os mecanismos acima serão investigados em análises consecutivas no que diz respeito aos tópicos de pesquisa: 1. regeneração endotelial, 2. inflamação 3. defesa tumoral e 4. função cognitiva. Uma proposta de pesquisa adicional ("Sachbeihilfeantrag") será submetida para esclarecer os mecanismos translacionais específicos (isto é, estimulação de células natural killer pelo exercício para defesa tumoral clínica) e solicitar financiamento adicional para as análises. Uma proposta de pesquisa adicional ("Sachbeihilfeantrag") será submetida para esclarecer os mecanismos translacionais específicos e solicitar financiamento adicional para as análises.

Métodos contra viés

O recrutamento de sujeitos é consecutivo (isto é, não é uma amostra de conveniência). O viés de seleção é minimizado pela atribuição aleatória com proporção 1:1 estratificada por entidade tumoral da seguinte forma:

1. GI superior => esofagectomia, gastrectomia transhiatal
2. GI inferior => exenteração pélvica, cirurgia citorredutora, ressecção retal
3. Cirurgia Hepato-Pancreato-Biliar (HPB) => hepatectomia, pancreatectomia

O procedimento de randomização baseia-se em blocos permutados de comprimento variável e é implementado como um serviço de Internet central 24/7 (isto é, ALEA, FormsVision BV, Abcoude, NL). O viés de desempenho é minimizado seguindo cuidadosamente o protocolo do estudo e monitorização contínua da adesão. Será realizada cegagem simples do estatístico que analisa os dados. O viés de atrito é minimizado pelo fornecimento de cuidados médicos excelentes e gratuitos e gestão do sujeito por pessoal de estudo dedicado e treinado. O viés de deteção é minimizado pela cuidadosa padronização e mascaramento da avaliação de resultado tanto quanto possível. A medição das principais medidas de resultado (complicação, LOICUS, HLOS, DAH-30) tem baixo risco de viés.

Tamanho de amostra proposto / cálculos de poder

Assumimos uma percentagem de pacientes com pelo menos uma complicação pós-operatória Clavien-Dindo grau III de 35% no grupo de controlo (CON) (com base na literatura e nos nossos próprios dados piloto/ ver Tabela 3) e uma redução relativa de 40% baseada na intervenção experimental de pré-habilitação (EXP), portanto uma redução absoluta de 14% pontos para 21% (EXP). Isto parece uma suposição cautelar, uma vez que Barberan-Garcia et al.48 relatam uma redução relativa de 50%. Assumindo 80% de poder ao nível de significância bilateral de 5%, o teste do qui-quadrado de Pearson requer n=161 sujeitos por grupo, isto é, n=322 sujeitos no total (Stata/SE 16.1, StataCorp LLC, College Station, TX, EUA). Assumindo ainda 20% de atrito (por exemplo, devido a não adesão, descontinuação da pré-habilitação, perda de seguimento) n=403 (≈322/0,8) sujeitos precisam ser inscritos e randomizados no total (a serem analisados de acordo com a intenção de tratar). Assumimos que os efeitos de cluster devido ao terapeuta ou médico são negligenciáveis para o cálculo de poder, no entanto serão explorados na análise estatística.

Adesão / taxa de perda de seguimento

Esperamos que os pacientes acolham bem o teste de exercício gratuito antes da sua cirurgia para descobrir em que nível de capacidade fisiológica iniciam o seu percurso perioperatório. O grupo de intervenção recebe um plano de exercício individualizado, que é motivador e menos demorado. Além disso, o tipo de programa de exercício (treino intervalado) é amigo do paciente e será adaptado à sua capacidade física. No entanto, antecipamos uma taxa de desistência de 20% da nossa coorte de estudo (por exemplo, devido a não adesão, descontinuação da pré-habilitação) e ajustamos o nosso tamanho de amostra em conformidade.

8.10 Viabilidade de recrutamento / acesso à população de estudo

Sendo grandes Hospitais Universitários, os quatro locais de estudo incluídos (Colónia, Berlim, Mainz e Tubinga) realizam um número suficiente de cirurgias (250-300 casos de cirurgia abdominal major por ano por local de estudo) para recrutar pacientes suficientes para o tamanho de amostra proposto (n=403). Além disso, um número suficiente de complicações pós-operatórias é antecipado na nossa coorte de estudo, justificado com base em dados clínicos (n=663, 2016-2020) para pacientes de esofagectomia no Hospital Universitário de Colónia. Tendo em conta que é um centro de alto volume com alta experiência, ainda assim 50% dos pacientes de esofagectomia sofreram uma complicação Clavien-Dindo ≥III.

Resumidos abaixo estão os tipos de cirurgia incluídos e as suas taxas de complicação representativas conforme descrito na literatura. Agressão cirúrgica alta (50% taxa de complicação): por exemplo, esofagectomia, pancreaticoduodenectomia, gastrectomia transhiatal. Agressão cirúrgica intermédia (30% taxa de complicação): por exemplo, bypass gástrico, colectomia total, ressecção retal, ressecção hepática major, ressecção pancreática. Agressão cirúrgica menor (10% taxa de complicação): gastrectomia parcial, gastrectomia sleeve, ressecção colónica segmentar, ressecção hepática menor. Complicações Clavien-Dindo grau III-V são descritas dentro de 10% após ressecção hepática e 38% após pancreatectomia, portanto, um número considerável de complicações grau III-V pode ser esperado na nossa coorte de estudo para garantir a viabilidade do nosso endpoint de estudo. Sabemos de estudos anteriores que o tipo de exercício pré-operatório que será realizado neste ensaio é entretenedor e adequadamente adotado à aptidão física do paciente.