Preoperativ fysisk trening, ernæringsstøtte og psykologisk forberedelse (multimodal prehabilitering) for å styrke pasientenes generelle helse og redusere postoperative komplikasjoner - et multikenter, randomisert, kontrollert forsøk (PREHAB)

Postoperative komplikasjoner som fører til død etter operasjon er den tredje vanligste dødsårsaken (omtrent én av 13 dødsfall). Globalt representerer dette en betydelig folkehelseutfordring og argumenteres for å være en skjult pandemi. Omfanget av denne pandemien understrekes ytterligere i en studie som undersøkte American College of Surgeons NSQIP-databasen og rapporterte at 19% av pasientene ikke hadde returnert hjem innen 30 dager etter operasjon. Dessuten korrelerer alvorlighetsgraden av postoperative komplikasjoner betydelig med total overlevelse. Til tross for dette, for pasienter med avansert eller tilbakevendende mage-tarmkreft (f.eks. kreft innenfor bekkenet; peritoneum, spiserør, lever, mage og bukspyttkjertel) forblir fullstendig reseksjon det eneste håpet om overlevelse. Omtrent 85 000 tyskere krever større operasjon for mage-tarmkreft hvert år. Dette krever at reduksjon av postoperative komplikasjoner er et høyt prioritert klinisk mål.

Dette er den første store, multisentriske prehabiliteringsstudien (Köln, Berlin, Tübingen og Mainz) i Tyskland som vil integrere alle aspekter av moderne multimodal prehabilitering for å adressere identifiserte modifiserbare preoperativ risiko faktorer hos pasienter som skal opereres: preoperativ trening for deconditioning, ernæringsmessig optimalisering, psykologisk intervensjon (disse tre intervensjonene er en del av vår planlagte studie), forståelse av den perioperative reisen og pasientenes rolle for å følge prehabiliteringsveiene. Dette står i kontrast til andre studier til dags dato som er heterogene og hovedsakelig har fokusert på en unimodal intervensjon. Primærendepunktet for denne studien => postoperative komplikasjoner (Clavien-Dindo-klassifisering grad III-V) er nytt for prehabiliteringsstudier, men velkjent for nåværende store kirurgiske multisentriske studier. Vår hypotese er at prehabilitering reduserer forekomsten av postoperative komplikasjoner og dermed har prognostisk betydning for bedre overlevelse.

Den tiltenkte studiepopulasjonen er en kohort med høyt komorbiditetsnivå, med høy risiko for komplikasjoner, økte helseutgifter og dårlige langtidskreftutfall, ettersom lav fysiologisk kapasitet og høy forekomst av komplikasjoner er sentrale drivere for ikke å oppnå tilbakevending til tiltenkt onkologisk behandling.

Inklusjonskriterier: 1) Alder ≥18/ ≤80 år; 2) Kandidat for elektiv større abdominal kreftkirurgi (bekkenekstenterasjon, cytoreduktiv kirurgi, esofagektomi, transhiatal gastrektomi, hepatektomi, pankreatektomi, rektumreseksjon); 3) Duke Activity Status Index score <40; 4) Høy risiko for kirurgiske komplikasjoner definert av tilstedeværelse av komorbid sykdom som en eller flere av følgende: 4a) Kjent eller dokumentert historie med koronar hjertesykdom, 4b) Kjent eller dokumentert historie med hjertesvikt eller BNP >400pg/mL; 4c) Høy risiko for pulmonale komplikasjoner som dokumentert av Ariscat score >4434, 4d) Diabetes for tiden behandlet med et oralt hypoglykemisk middel og/eller insulin, 4e) Preoperativt serumkreatinin >200 µmol/l (>2.8 mg/dl), 4f) Sykelig fedme (BMI ≥35 kg/m2), 4g) Preoperativ deconditioning bekreftet av seks-minutters gangtest (6-MWT) <400 meter eller av CPET-avledede parametere (enten anaerob terskel (hvis utført) <12 ml/kg/min, topp VO2 <16 mL/kg/min, topp VO2<710 mL/m2, eller Ve/VCO2 [ventilatorekvivalenter for karbondioksid] >35); 5) Timeplan som tillater minst 4 uker for intervensjon med multimodal prehabilitering før operasjon og pasientens vilje til å trene Eksklusjonskriterier: 1) Ikke-elektiv kirurgi; 2) Ustabil hjertesykdom eller respirasjonssykdom; 3) Lokomotoriske begrensninger som forhindrer treningsøvelser, inkludert alvorlig deconditioning og skrøpelighet som reflekteres av manglende evne til å fullføre CPET-test eller topp VO2 <10 ml/kg/min; 4) Kognitiv forverring som hindrer overholdelse av programmet.

PREHAB-intervensjon:

Prehabiliteringsprogrammet består av et målrettet multimodal fysisk treningsprogram og vil bli flankert av ernærings- og psykologisk rådgivning. Deltakere vil bli tildelt et individualisert progressivt preoperativt trenings- og opplæringsprogram (intervensjonsgruppe) eller vanlig behandling alene (kontrollgruppe). Deltakere i kontrollgruppen vil få skriftlig informasjon om trenings- og ernæringsanbefalinger. Generelle fysiske aktivitetsnivåer og ernæringsadferd vil bli screent gjennom hele studieperioden i begge grupper. Overholdelse av aktivitetsprogrammet vil bli registrert og dokumentert for å gjennomføre en per-protokoll-analyse.

Treningsdelen av prehabiliteringsprogrammet ble designet av idrettsvitere fra TU Dortmund University og German Sport University Cologne (veiledet av Prof. Zimmer og Prof. Bloch), som er erfarne i å implementere og gjennomføre sammenlignbare programmer for ulike kliniske populasjoner, inkludert kreftpasienter (f.eks. en nylig H2020 treningsstudie med brystkreftpasienter, https://www.h2020preferable.eu/partners/). I forberedelsesfasen (måned 1-6) vil undervisnings- og dokumentasjonsmateriale for treningsprogrammet samt en 'Exercise SOP' bli forberedt og levert til alle studiesteder. Alle studiesteder vil gjennomføre det samme treningsprogrammet i henhold til trenings-SOP-en. Regelmessige videomøter med sportsterapeuter fra hvert sted med de ansvarlige idrettsviterne fra TU Dortmund University og German Sport University Cologne vil bli gjennomført ukentlig for å holde oversikt over intervensjonstilfredshet og Borg-skala konsistens.

Det overordnede målet med dette programmet er å maksimere den fysiske kapasiteten (med tanke på styrke og utholdenhet) innenfor den gitte tidsrammen. Det tilsynte progressive treningsprogrammet vil bli gjennomført og overvåket av en profesjonell sportsterapeut, bestående av tre 50-minutters økter per uke. Hver økt vil bli delt i (i) en motstandstrening del, med mål om å øke pasientenes styrke og (ii) en utholdenhetsdel med mål om å forbedre pasientenes kardiorespiratoriske fitness. Et hjemmebasert gangprogram (som vanlig behandling) vil bli gjennomført i intervensjonsgruppen på dagene de ikke deltar i prehabiliteringsprogrammet.

Progressiv motstandstrening (20 min) Tre forskjellige maskinbaserte øvelser for store muskelgrupper (Squat, Benkpress, Rowing) Tre sett, 10-12 repetisjoner, med 90 sekunders rekreasjonspauser Vekter vil bli progressivt og individuelt justert til selvopplevd utmattelse (RPE-Skala) slik at pasienter vil kunne fullføre minimum åtte og maksimum tolv repetisjoner. Startbelastning vil bli justert basert på validerte 12-RM-vurderinger.

Progressiv utholdenhetstrening (30 min)

Sykkelbasert periodisert ergometertrening, bestående av moderat kontinuerlig trening (MCT) og høyintensitets intervalltrening (HIIT). Periodisering mellom økter:

Første uke: MCT - MCT - MCT Andre uke: MCT - HIIT - MCT Tredje uke: HIIT - MCT - HIIT Fjerde uke: HIIT - HIIT - HIIT Intensiteten vil bli justert i henhold til topp effektutgang (PPO) nådd ved den første CPET.

MCT: 5 min oppvarming, 20 min kontinuerlig ved 60% PPO, 5 min nedkjøling HIIT: 5 min oppvarming, 5 intervaller på 1,5 min ved 85-90% PPO med 3 min ubelastet tråkk mellom intervallene, 5 min nedkjøling.

Dyp pusting øvelse / Spirometer

Prehabiliteringsgruppen vil utføre dyp pusting øvelse (DBE) trening med insentiv spirometer (IS) under tilsyn ved det første prehabiliteringsbesøket og hjemme daglig to ganger (morgen & kveld) over 4 uker preoperativt. IS treningsinstruksjoner vil bli gitt praktisk av idrettsmedisinsk personale før den første treningsøkten. Ekspertene vil først introdusere IS og forklare hvordan det brukes med en demonstrasjon av riktig posisjon for hvordan man holder IS under øvelsen. Trinnene for inspirasjon, å holde pusten inne og ekspirasjon vil bli utført under tilsyn. DBE-økten vil ta 20 minutter, bestående av følgende protokoll og instruksjon til pasienten: 1) Posisjon: Sittende oppreist i en stol eller seng, 2) Oppsett: Instruksjon om å puste ut normalt, deretter plassere munnstykket i munnen, forsegle leppene tett, 3) Innpust: Puste inn sakte og dypt gjennom munnen, se på stempelet eller ballen på spirometeret stige, 4) Mål: Sikte på at indikatoren holder seg mellom pilene eller når ditt satt mål (hvis merket), 5) Instruksjon om ikke å puste for fort da det får ballen til å skyte opp og ikke for sakte da den holder seg lav, 6) Holdefase: Pasienten holder pausen på toppen i 3 til 5 sekunder, 7) Utpustingsfase: Pasienten fjerner munnstykket og puster ut normalt, 8) Host: Pasienten instrueres til å gi et dypt, sterkt host for å fjerne slim, 9) Hvile & Gjenta: Pasienten hviler kort og gjentar opp til 5 ganger over 20 minutter.

Ernæringsmessig intervensjon I den preoperative fasen (5 uker før operasjon => se studiebesøkstabellen), vil en registrert dietist utføre en innledende vurdering av ernærings- og kostvaner i intervensjonsgruppen med den modifiserte Pasientgenererte subjektive globale vurderingen (PG-SGA SF)36,37 og Malnutrition Universal Screening Tool (MUST)38,39. Også, en 3-dagers total matdagbok vil bli utført av intervensjonsgruppen for å evaluere den individuelle risikoen for underernæring (en eller flere av følgende: PG SGA SF≥4, MUST≥2, BMI<20, Serum albumin <30 g/L). Basert på resultatene av vurderingen ovenfor, vil ernæringsmessig intervensjon bli utført av en økotrofologisk utdannet lege og/eller en klinisk assistent (dietist) ved å designe en individuell ernæringspleieplan om passende matvalg og væskeinntak for å dekke deres ernæringsbehov med hensyn til optimal måltidsstørrelse, tilskudd (proteintilskudd) og økt næringstetthet. Myseproteintilskudd vil bli foreskrevet for å garantere en daglig proteininntak på min. 1,5 g/kg av nåværende kroppsvekt. Disse tilskuddene vil bli konsumert umiddelbart etter trening på treningsdager eller hver morgen etter frokost. I tilfeller med risiko for vitaminmangel (f.eks. Vitamin D), vil vitamintilskudd i henhold til den 3-dagers totale matdagboken bli anbefalt. I tillegg vil alle deltakere uavhengig av deres individuelle risiko for underernæring motta intensiv rådgivning for å optimalisere spisevaner (f.eks. høyere inntak av grønnsaker og frukt, anbefalinger angående livsstilsrisiko og et slutt røyking/alkohol drikkeprogram vil bli tilbudt). En gang i uken vil pasientene bli kontaktet per telefon for å støtte og revurdere de individuelle ernæringskonseptene av en økotrofologisk utdannet lege og/eller en klinisk assistent (dietist).

Psykologisk intervensjon Den psykologiske intervensjonen har som mål å redusere stress og øke emosjonell velvære. Den psykologiske intervensjonen vil bli gjennomført i den preoperative fasen (4 uker til 2 dager før operasjon => se studiebesøkstabellen) enten personlig på studiestedene eller via video, avhengig av pasientenes preferanse. Vi vil statistisk kontrollere implementeringsmetoden (ansikt-til-ansikt eller video) i undergruppanalyser. Hver psykologisk intervensjon varer 30 (+/- 5) minutter. En klinisk assistent (CA) trent i de passende teknikkene vil utføre den psykologiske intervensjonen i en 1-mot-1-økt. I den første økten introduserer CA seg selv og forklarer innholdet og målet med den psykologiske intervensjonen. Hver økt starter med 10 minutter med Progressiv Muskelavslapning (PMR) i henhold til Jacobsen. CA diskuterer deretter øvelsen med pasienten (f.eks. gjennomførbarhet, treningserfaring, forskjeller i oppfatning av spenning og avslapning). Deretter blir pasienten instruert i en dyp pusting øvelse. CA gir ut en CD med instruksjoner om avslappingsteknikker til pasienten og oppfordrer henne/ham til å bruke avslappingsteknikker to ganger daglig (f.eks. om morgenen og kvelden) over de følgende ukene. Hvis det fortsatt er tid etter disse to øvelsene, vil CA involvere pasienten i en samtale om hans/hennes psykologiske ressurser (dvs. familie og venner, kjæledyr, hobbyer, interesser) eller temaer som anses som behagelige av pasienten. I begynnelsen av økt 2, 3 og 4 vil CA høflig spørre pasientene om hun/han har hatt muligheten til å bruke avslappingsteknikkene i løpet av den siste uken og dokumentere pasientenes svar. Dette tjener på den ene siden til å øke pasientens overholdelse av regelmessig utførelse av avslappingsteknikker, men også til å kunne trekke forsiktige konklusjoner om pasientens overholdelse av regelmessig utførelse av avslappingsteknikker. Vi vil vurdere nivået av mental stress ved bruk av Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7) Spørreskjema før og etter de 4 ukers prehabiliteringsprogrammet samt postoperativt på dag 1, 3, 5 og/eller utskrivningsdagen. Hvis et økt nivå av stress oppdages av GAD-7 (GAD-7 score >= 10), vil pasienter bli henvist til en profesjonell klinisk psykolog som en del av et sykehusråd.

Utfallsmål

Utfallsmål vil bli vurdert av et blindet studieendepunktkomité av to uavhengige forskere. Interobserver variabilitet vil bli analysert og rapportert.

Primærendepunkt: Postoperative komplikasjoner (Clavien-Dindo-klassifisering grad III-V). Dette er en velkjent, metrisk og validert utfallsparameter som er sensitiv for kirurgisk risiko og prognostisk assosiasjon til langtid (femårs) overlevelse hos kreftpasienter. Vi vil analysere dette utfallet i sammenheng med et klinisk relevant tidsvindu (30 dager etter operasjon eller tidspunkt for pasientens utskrivning), hvor, basert på våre foreløpige data, de fleste CDIII-V komplikasjonene oppstår.

Foreløpige prehabiliteringsstudier har vist at det er gjennomførbart å trene pasienter preoperativt og forbedre funksjonell kapasitet. Ytterligere RCT-er har nylig blitt gjennomført og bidrar til bevisgrunnlaget at prehabilitering har gunstige effekter på å redusere komplikasjoner. Imidlertid tar disse studiene hovedsakelig hensyn til kolorektal og ikke øvre mage-tarmkreftpasienter som i vår planlagte studie. Denne gruppen av pasienter står overfor en ganske høy komplikasjonsrisiko på 30-40%.

Sekundære endepunkter: 1) Postoperative Comprehensive Complication Index (CCI), 2) Medisinske komplikasjoner (dvs. hjerte-, lunge-, sepsis => alle komplikasjoner vil bli predefinert i protokollen); 3) Lengde på intensivavdelingsopphold (LOICUS), Sykehuslengde på opphold (HLOS), Dager hjemme etter operasjon (DAH-30)4, tid/antall pasienter til å starte postoperativ adjuvant behandling 4) Kostnadseffektivitet/-nytteanalyse (RAND, iPCQ/iMCQ); 5) Funksjonell kapasitet (CPET, DASI); 6) Livskvalitet (HRQoL, EORTC QLQ-C30), forekomst av perioperativ angstlidelse/depresjon (GAD-7)

7) Biobanking: I tillegg til alle endepunkter nevnt ovenfor, vil serum/perifere blod mononukleære celler (PBMCs) og tumormateriale bli lagret for mekanistisk analyse (f.eks. betennelse, sårheling, immunfunksjon) i et sekundært trinn. Antatte biologiske mekanismer tilskrevet effektiviteten av prehabilitering inkluderer de pleiotropiske effektene av trening, som gjennom mange fysiologiske systemer kan påvirke kirurgisk utfall. Trening som en del av prehabilitering stimulerer beinmargsavledede celler som forbedrer vaskulær funksjon og sårheling. En episode av maksimal trening mobiliserte progenitorpopulasjoner inn i perifer sirkulasjon hos noen pasienter, og dette var assosiert med færre postoperative komplikasjoner. Trening genererer også erytropoietin, øker røde blodcelleantall og stimulerer naturlige mordercelleproduksjon, som kan modulere svaret på tumorforsvar. Nyere bevis tyder på at preoperativ trening kan nedgradere tumorgraden. Disse gunstige effektene kan bli drevet av treningsinduserte antiinflammatoriske veier samt av en mobilisering og aktivering av tumor-konkurrerende lymfocytter. De ovennevnte mekanismene vil bli undersøkt i påfølgende analyser med hensyn til forskningstemaene: 1. endotel regenerasjon, 2. betennelse 3. tumorforsvar og 4. kognitiv funksjon. Et ytterligere forskningsforslag ("Sachbehilfeantrag") vil bli innsendt for å avklare de spesifikke translasjonelle mekanismene (dvs. treningsstimulering av naturlige morderceller for klinisk tumorforsvar) og for å søke om ytterligere finansiering for analysene. Et ytterligere forskningsforslag ("Sachbeihilfeantrag") vil bli innsendt for å avklare de spesifikke translasjonelle mekanismene og for å søke om ytterligere finansiering for analysene.

Metoder mot bias

Pasientrekruttering er påfølgende (dvs. ingen bekvemmelighetsprøve). Selektjonsbias minimeres ved tilfeldig tildeling med forhold 1:1 stratifisert etter tumorentitet som følger:

1. Øvre GI => esofagektomi, transhiatal gastrektomi
2. Nedre GI => bekkenekstenterasjon, cytoreduktiv kirurgi, rektumreseksjon
3. Hepato-Pancreato-Biliary kirurgi (HPB) => hepatektomi, pankreatektomi

Randomiseringsprosedyren er basert på permuterte blokker av varierende lengde og implementert som en sentral 24/7 Internett-tjeneste (dvs. ALEA, FormsVision BV, Abcoude, NL). Ytelsesbias minimeres ved å følge studieprotokollen nøye og kontinuerlig overvåking av overholdelse. Enkelblindet statistiker som analyserer dataene vil bli utført. Attrition bias minimeres ved tilbud om utmerket og gratis medisinsk behandling og pasienthåndtering av dedikert trent studiepersonell. Deteksjonsbias minimeres ved forsiktig standardisering og maskering av utfallsvurdering så langt som mulig. Målingen av nøkkelutfallsmål (komplikasjon, LOICUS, HLOS, DAH-30) er med lav risiko for bias.

Foreslått prøvestørrelse / effektberegninger

Vi antar en prosentandel av pasienter med minst én Clavien-Dindo grad III postoperative komplikasjon på 35% i kontrollgruppen (CON) (basert på litteraturen og egne pilotdata/ se Tabell 3) og en 40% relativ reduksjon basert på den eksperimentelle prehabiliteringsintervensjonen (EXP), dermed en absolutt reduksjon på 14% poeng til 21% (EXP). Dette virker som en forsiktig antagelse siden Barberan-Garcia et al.48 rapporterer en relativ reduksjon på 50%. Forutsatt 80% styrke ved tosidig signifikansnivå 5%, krever Pearson's chi-squared test n=161 subjekter per gruppe, dvs. n=322 subjekter totalt (Stata/SE 16.1, StataCorp LLC, College Station, TX, USA). Videre forutsatt 20% frafall (f.eks. på grunn av manglende overholdelse, avbrudd av prehabilitering, tap til oppfølging) n=403 (≈322/0.8) subjekter må rekrutteres og randomiseres totalt (for å bli analysert i henhold til intensjon-til-behandling). Vi antar at klyngingseffekter på grunn av terapeut eller lege er neglisjerbare for effektberegning, men de vil bli utforsket i den statistiske analysen.

Overholdelse / rate av tap til oppfølging

Vi forventer at pasienter vil ønske seg den kostnadsfrie trenings-testingen før operasjonen for å finne ut på hvilket fysiologisk kapasitetsnivå de starter sin perioperative kurs. Intervensjonsgruppen mottar en individuelt tilpasset treningsplan, som er motiverende og mindre tidkrevende. Videre er typen treningsprogram (intervalltrening) pasientvennlig og vil bli tilpasset deres fysiske kapasitet. Likevel forventer vi en 20% frafallsrate av vår studiepopulasjon (f.eks. på grunn av manglende overholdelse, avbrudd av prehabilitering) og justerte vår prøvestørrelse tilsvarende.

8.10 Gjennomførbarhet av rekruttering / tilgang til studiepopulasjon

Som store universitetsykehus utfører de fire inkluderte studiestedene (Köln, Berlin, Mainz og Tübingen) et tilstrekkelig antall operasjoner (250-300 større abdominalkirurgitilfeller per år per studiested) for å rekruttere nok pasienter for den foreslåtte prøvestørrelsen (n=403). Videre forventes et tilstrekkelig antall postoperative komplikasjoner i vår studiepopulasjon begrunnet på grunnlag av kliniske data (n=663, 2016-2020) for esofagektomipasienter ved Universitetssykehuset i Köln. Tatt i betraktning at det er et høyvolumsenter med høy ekspertise, led fortsatt 50% av esofagektomipasientene av en komplikasjon Clavien-Dindo ≥III.

Oppsummert nedenfor er de inkluderte kirurgitypene og deres representative komplikasjonsrater som beskrevet i litteraturen. Høy kirurgisk aggresjon (50% komplikasjonsrate): dvs. esofagektomi, pankreatoduodenektomi, transhiatal gastrektomi. Mellom høy kirurgisk aggresjon (30% komplikasjonsrate): dvs. gastric bypass, total kolektomi, rektumreseksjon, større leverreseksjon, bukspyttkjertelreseksjon. Lav kirurgisk aggresjon (10% komplikasjonsrate): delvis gastrektomi, sleeve gastrektomi, segmental kolonreseksjon, mindre leverreseksjon, Clavien-Dindo komplikasjoner grad III-V er beskrevet innen 10% etter leverreseksjon og 38% etter pankreatektomi, derfor kan et ganske antall grad III-V komplikasjoner forventes i vår studiepopulasjon for å sikre gjennomførbarheten av vårt studieendepunkt. Vi vet fra tidligere studier at typen preoperativ trening som vil bli gjennomført i denne studien er underholdende og tilstrekkelig tilpasset pasientens fysiske form.