Předoperační fyzické cvičení, nutriční podpora a psychologická příprava (multimodální prehabilitace) pro posílení celkového zdraví pacientů a snížení pooperačních komplikací – multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie (PREHAB)

Pooperační komplikace vedoucí k úmrtí po chirurgickém zákroku jsou třetí nejčastější příčinou úmrtí (přibližně jedno z 13 úmrtí). Celosvětově to představuje významnou výzvu pro veřejné zdraví a je považováno za skrytou pandemii. Rozsah této pandemie dále zdůrazňuje studie, která analyzovala databázi American College of Surgeons NSQIP a uvádí, že 19 % pacientů se nevrátilo domů do 30 dnů po operaci. Závažnost pooperačních komplikací navíc významně koreluje s celkovým přežitím. Navzdory této skutečnosti zůstává pro pacienty s pokročilým nebo recidivujícím gastrointestinálním karcinomem (např. karcinom v pánvi; peritoneu, jícnu, játrech, žaludku a slinivce břišní) úplná resekce jedinou nadějí na přežití. Každý rok potřebuje přibližně 85 000 Němců velký chirurgický zákrok pro gastrointestinální karcinom. To znamená, že snížení pooperačních komplikací je vysoce prioritním klinickým cílem.

Toto je první velká multicentrická studie prehabilitace (Kolín nad Rýnem, Berlín, Tübingen a Mohuč) v Německu, která integruje všechny aspekty moderní multimodální prehabilitace k řešení identifikovaných modifikovatelných předoperačních rizikových faktorů u pacientů připravujících se na operaci: předoperační cvičení pro dekomdici, nutriční optimalizace, psychologická intervence (tyto tři intervence jsou součástí našeho plánovaného výzkumu), pochopení perioperační cesty a role pacientů v dodržování prehabilitačních postupů. To je v kontrastu s dosavadními studiemi, které jsou heterogenní a zaměřují se převážně na unimodální intervenci. Primárním cílem této studie => pooperační komplikace (klasifikace Clavien-Dindo stupeň III-V) je novinkou ve studiích prehabilitace, ale dobře známým v současných velkých chirurgických multicentrických studiích. Naše hypotéza je, že prehabilitace snižuje incidenci pooperačních komplikací a má tak prognostický význam pro lepší přežití.

Zamýšlená studijní populace je kohorta s vysokou komorbiditou, vysokým rizikem komplikací, zvýšenými náklady na zdravotní péči a špatnými dlouhodobými onkologickými výsledky, protože nízká fyziologická kapacita a vysoká incidence komplikací jsou klíčovými faktory, které brání návratu k zamýšlené onkologické léčbě.

Inkluzní kritéria: 1) Věk ≥18 / ≤80 let; 2) Kandidát pro elektivní velkou břišní onkologickou operaci (pelvická exenterace, cytoreduktivní chirurgie, ezofagektomie, transhiátální gastrektomie, hepatektomie, pankreatektomie, resekce rekta); 3) Skóre Duke Activity Status Index <40; 4) Vysoké riziko chirurgických komplikací definované přítomností komorbidního onemocnění jako jedno nebo více z následujícího: 4a) Známá nebo dokumentovaná anamnéza ischemické choroby srdeční, 4b) Známá nebo dokumentovaná anamnéza srdečního selhání nebo BNP >400 pg/mL; 4c) Vysoké riziko plicních komplikací dokumentované skóre Ariscat >4434, 4d) Diabetes aktuálně léčený perorálním hypoglykemickým činidlem a/nebo inzulínem, 4e) Předoperační sérový kreatinin >200 µmol/l (>2.8 mg/dl), 4f) Morbidní obezita (BMI ≥35 kg/m2), 4g) Předoperační dekomdice potvrzená šestiminutovým testem chůze (6-MWT) <400 metrů nebo parametry odvozenými z CPET (buď anaerobní práh (pokud proveden) <12 ml/kg/min, špičkové VO2 <16 mL/kg/min, špičkové VO2<710 mL/m2, nebo Ve/VCO2 [ventilační ekvivalenty pro oxid uhličitý] >35); 5) Harmonogram umožňující alespoň 4 týdny pro intervenci s multimodální prehabilitací před operací a ochota pacienta cvičit. Exkluzní kritéria: 1) Ne-elektivní chirurgie; 2) Nestabilní srdeční nebo respirační onemocnění; 3) Pohybová omezení bránící cvičebnímu tréninku, včetně těžké dekomdice a křehkosti projevující se neschopností dokončit CPET test nebo špičkové VO2 <10 ml/kg/min; 4) Kognitivní deteriorace bránící dodržování programu.

PREHAB intervence:

Prehabilitační program se skládá z cíleného multimodálního programu fyzického cvičení a bude doplněn nutričním a psychologickým poradenstvím. Účastníci budou rozděleni do individualizovaného progresivního předoperačního cvičebního a vzdělávacího programu (intervenční skupina) nebo pouze do obvyklé péče (kontrolní skupina). Účastníci kontrolní skupiny obdrží písemné informace o doporučeních pro cvičení a výživu. Celková úroveň fyzické aktivity a stravovací chování bude sledována po celou dobu studie v obou skupinách. Dodržování aktivitního programu bude zaznamenáváno a dokumentováno za účelem provedení analýzy podle protokolu.

Cvičební část prehabilitačního programu byla navržena sportovními vědci z Technické univerzity Dortmund a Německé sportovní univerzity v Kolíně nad Rýnem (pod vedením prof. Zimmera a prof. Blocha), kteří mají zkušenosti s implementací a prováděním srovnatelných programů pro různé klinické populace, včetně pacientů s rakovinou (např. nedávná studie H2020 s pacientkami s karcinomem prsu, https://www.h2020preferable.eu/partners/). V rámci přípravné fáze (měsíce 1-6) budou připraveny a dodány všem studijním centrům výukové a dokumentační materiály pro cvičební program a „Cvičební SOP“. Všechna studijní místa budou provádět stejný cvičební program v souladu s cvičební SOP. Pravidelné videokonference sportovních terapeutů každého místa s odpovědnými sportovními vědci z Technické univerzity Dortmund a Německé sportovní univerzity v Kolíně nad Rýnem budou probíhat týdně za účelem sledování věrnosti intervence a konzistence Borgovy škály.

Celkovým cílem tohoto programu je maximalizovat fyzickou kapacitu (z hlediska síly a vytrvalosti) v daném časovém rámci. Supervidovaný progresivní cvičební program bude prováděn a dohlížen profesionálním sportovním terapeutem, sestávající ze tří 50minutových sezení týdně. Každé sezení bude rozděleno na (i) část odporového cvičení s cílem zvýšit sílu pacientů a (ii) část vytrvalostního cvičení s cílem zlepšit kardiorespirační zdatnost pacientů. V intervenční skupině bude v dnech, kdy se neúčastní prehabilitačního programu, prováděn domácí program chůze (podle obvyklé péče).

Progresivní silový trénink (20 min) Tři různé strojové cviky pro velké svalové skupiny (dřep, bench press, veslování) Tři série, 10-12 opakování, s 90sekundovými odpočinkovými přestávkami Zátěž bude progresivně a individuálně upravována podle subjektivně vnímané únavy (RPE-Scale) tak, aby pacienti byli schopni dokončit minimálně osm a maximálně dvanáct opakování. Počáteční zátěž bude upravena na základě validovaného hodnocení 12-RM.

Progresivní vytrvalostní trénink (30 min)

Periodizovaný trénink na ergometru založený na cyklickém zatížení, sestávající z mírného kontinuálního tréninku (MCT) a vysoce intenzivního intervalového tréninku (HIIT). Periodizace mezi sezeními:

První týden: MCT - MCT - MCT Druhý týden: MCT - HIIT - MCT Třetí týden: HIIT - MCT - HIIT Čtvrtý týden: HIIT - HIIT - HIIT Intenzita bude upravena podle špičkového výkonu (PPO) dosaženého při počátečním CPET.

MCT: 5 min zahřátí, 20 min kontinuálně při 60 % PPO, 5 min zklidnění HIIT: 5 min zahřátí, 5 intervalů po 1,5 min při 85-90 % PPO s 3 min jízdy bez zátěže mezi intervaly, 5 min zklidnění.

Hluboké dechové cvičení / Spirometr

Prehabilitační skupina bude provádět trénink hlubokého dechového cvičení (DBE) s incentivním spirometrem (IS) pod dohledem při první prehabilitační návštěvě a doma dvakrát denně (ráno a večer) po dobu 4 týdnů před operací. Instrukce pro trénink IS budou prakticky předány personálem sportovní medicíny před prvním cvičebním sezením. Odborníci nejprve představí IS a vysvětlí, jak se používá, s demonstrací správné polohy, jak držet IS během cvičení. Kroky nádechu, zadržení dechu a výdechu budou provedeny pod dohledem. Sezení DBE bude trvat 20 minut a bude obsahovat následující protokol a instrukce pro pacienta: 1) Poloha: Sezení vzpřímeně na židli nebo posteli, 2) Příprava: Instrukce k normálnímu výdechu, poté umístění náustku do úst, těsné sevření rtů, 3) Nádech: Pomalý a hluboký nádech ústy, sledování stoupání pístu nebo kuličky spirometru, 4) Cíl: Snažit se, aby indikátor zůstal mezi šipkami nebo dosáhl vašeho stanoveného cíle (pokud je označen), 5) Instrukce nedýchat příliš rychle, protože to způsobí rychlé stoupání kuličky, a ne příliš pomalu, protože zůstane nízko, 6) Fáze zadržení: Pacient zadrží dech na vrcholu po dobu 3 až 5 sekund, 7) Fáze výdechu: Pacient odstraní náustek a normálně vydechne, 8) Kašel: Pacient je instruován k hlubokému, silnému kašli k vyčištění hlenu, 9) Odpočinek a opakování: Pacient krátce odpočine a opakuje až 5krát během 20 minut.

Nutriční intervence V předoperační fázi (5 týdnů před operací => viz tabulka návštěv studie) provede registrovaný dietolog u intervenční skupiny počáteční hodnocení nutričních a stravovacích návyků pomocí modifikovaného subjektivního globální hodnocení generovaného pacientem (PG-SGA SF)36,37 a Univerzálního screeningového nástroje pro podvýživu (MUST)38,39. Také bude intervenční skupinou veden 3denní celkový potravinový deník k vyhodnocení individuálního rizika podvýživy (jedno nebo více z následujícího: PG SGA SF≥4, MUST≥2, BMI<20, Sérový albumin <30 g/L). Na základě výsledků výše uvedeného hodnocení bude nutriční intervence provedena lékařem s ekotrophologickým vzděláním a/nebo klinickým asistentem (dietologem) vytvořením individuálního nutričního plánu péče o vhodnou volbu potravin a příjem tekutin k uspokojení jejich nutričních potřeb s ohledem na optimální velikost porce, doplňky (proteinový doplněk) a zvýšenou nutriční hustotu. Bude předepsán doplněk syrovátkové bílkoviny k zajištění denního příjmu bílkovin min. 1,5 g/kg aktuální tělesné hmotnosti. Tyto doplňky budou konzumovány bezprostředně po cvičení během tréninkových dnů nebo každé ráno po snídani. V případech s rizikem nedostatku vitamínů (např. vitamín D) bude doporučena suplementace vitamínů podle 3denního celkového potravinového deníku. Dále všichni účastníci bez ohledu na jejich individuální riziko podvýživy obdrží intenzivní poradenství za účelem optimalizace stravovacích návyků (např. vyšší příjem zeleniny a ovoce, doporučení týkající se životního stylu rizik a bude nabízen program přestat kouřit / pít alkohol). Jednou týdně budou pacienti kontaktováni telefonicky za účelem podpory a přehodnocení individuálních nutričních konceptů lékařem s ekotrophologickým vzděláním a/nebo klinickým asistentem (dietologem).

Psychologická intervence Psychologická intervence má za cíl snížit distres a zvýšit emocionální pohodu. Psychologická intervence bude provedena v předoperační fázi (4 týdny až 2 dny před operací => viz tabulka návštěv studie) buď osobně ve studijních centrech, nebo prostřednictvím videa, v závislosti na preferenci pacientů. Metodu implementace (tváří v tvář nebo video) budeme statisticky kontrolovat v podskupinových analýzách. Každá psychologická intervence trvá 30 (+/- 5) minut. Klinický asistent (CA) vyškolený v příslušných technikách provede psychologickou intervenci v individuálním sezení. V prvním sezení se CA představí a vysvětlí obsah a cíl psychologické intervence. Každé sezení začíná 10 minutami progresivní svalové relaxace (PMR) podle Jacobsona. CA poté diskutuje cvičení s pacientem (např. proveditelnost, zkušenost s cvičením, rozdíly ve vnímání napětí a uvolnění). Poté je pacient instruován v hlubokém dechovém cvičení. CA předá pacientovi CD s instrukcemi pro relaxační techniky a povzbudí ji/ho k používání relaxačních technik dvakrát denně (např. ráno a večer) v následujících týdnech. Pokud po těchto dvou cvičeních zbývá čas, CA zapojí pacienta do rozhovoru o jeho/jejích psychologických zdrojích (tj. rodina a přátelé, domácí mazlíčci, koníčky, zájmy) nebo tématech, která pacient považuje za příjemná. Na začátku sezení 2, 3 a 4 se CA zdvořile zeptá pacientů, zda měli/ly v minulém týdnu příležitost použít relaxační techniky, a zaznamená odpovědi pacientů. To slouží jednak ke zvýšení adherence pacientů k pravidelnému provádění relaxačních technik, ale také k možnosti vyvodit opatrné závěry o adherenci pacientů k pravidelnému provádění relaxačních technik. Úroveň duševního distresu budeme hodnotit pomocí Dotazníku generalizované úzkostné poruchy 7 (GAD-7) před a po 4týdenním prehabilitačním programu a také po operaci v den 1, 3, 5 a/nebo den propuštění. Pokud bude zvýšená úroveň distresu detekována GAD-7 (skóre GAD-7 >= 10), budou pacienti odesláni k profesionálnímu klinickému psychologovi jako součást nemocniční poradny.

Výsledné měření

Výsledné měření bude hodnoceno zaslepeným výbor pro studijní cíle složeným ze dvou nezávislých výzkumníků. Bude analyzována a hlášena variabilita mezi pozorovateli.

Primární cíl: Pooperační komplikace (klasifikace Clavien-Dindo stupeň III-V). Toto je dobře známý, metrický a validovaný výsledný parametr, který je citlivý na chirurgické riziko a prognostickou asociaci s dlouhodobým (pětiletým) přežitím u pacientů s rakovinou. Tento výsledek budeme analyzovat v kontextu klinicky relevantního časového okna (30 dní po operaci nebo čas propuštění pacienta), kde se na základě našich předběžných dat vyskytuje většina komplikací CDIII-V.

Předběžné studie prehabilitace ukázaly, že je proveditelné cvičit pacienty před operací a zlepšit funkční kapacitu. Nedávno byly provedeny další RCT, které přispěly k důkazům, že prehabilitace má příznivé účinky na snížení komplikací. Tyto studie však hlavně zvažují kolorektální a ne horní gastrointestinální pacienty s rakovinou jako v našem plánovaném výzkumu. Tato skupina pacientů čelí poměrně vysokému riziku komplikací 30-40 %.

Sekundární cíle: 1) Pooperační komplexní index komplikací (CCI), 2) Lékařské komplikace (tj. srdeční, plicní, sepse => všechny komplikace budou předem definovány v protokolu); 3) Délka pobytu na JIP (LOICUS), Délka hospitalizace (HLOS), Dny doma po operaci (DAH-30)4, čas / počet pacientů k zahájení pooperační adjuvantní terapie 4) Analýza nákladové efektivity / užitečnosti (RAND, iPCQ/iMCQ); 5) Funkční kapacita (CPET, DASI); 6) Kvalita života (HRQoL, EORTC QLQ-C30), incidence perioperační úzkostné poruchy / deprese (GAD-7)

7) Biobanking: Kromě všech výše uvedených cílů bude sérum / periferní mononukleární buňky (PBMCs) a nádorový materiál uložen pro mechanistickou analýzu (např. zánět, hojení ran, imunitní funkce) v sekundárním kroku. Předpokládané biologické mechanismy připisované účinnosti prehabilitace zahrnují pleiotropní účinky cvičení, které prostřednictvím četných fyziologických systémů mohou ovlivnit chirurgický výsledek. Cvičení jako součást prehabilitace stimuluje buňky odvozené od kostní dřeně, což zlepšuje vaskulární funkci a hojení ran. Epizoda maximálního cvičení mobilizovala progenitorové populace do periferní cirkulace u některých pacientů a to bylo spojeno s méně pooperačními komplikacemi. Cvičení také generuje erytropoetin, zvyšuje počet červených krvinek a stimuluje produkci přirozených zabíječských buněk, což může modulovat obrannou reakci na nádor. Nedávné důkazy naznačují, že předoperační cvičení může snížit stupeň nádoru. Tyto příznivé účinky mohou být poháněny cvičením indukovanými protizánětlivými drahami, stejně jako mobilizací a aktivací lymfocytů kompetitivních s nádorem. Výše uvedené mechanismy budou zkoumány v následných analýzách s ohledem na výzkumná témata: 1. endoteliální regenerace, 2. zánět 3. obrana proti nádoru a 4. kognitivní funkce. Bude podán dodatečný výzkumný návrh („Sachbeihilfeantrag“), aby bylo objasněno specifické translační mechanismy (tj. stimulace přirozených zabíječských buněk cvičením pro klinickou obranu proti nádoru) a aby byla požádána o dodatečné financování analýz. Bude podán dodatečný výzkumný návrh („Sachbeihilfeantrag“), aby bylo objasněno specifické translační mechanismy a aby byla požádána o dodatečné financování analýz.

Metody proti zkreslení

Zařazení subjektů je postupné (tj. nikoli výběr z pohodlí). Selektivní zkreslení je minimalizováno náhodným přiřazením v poměru 1:1 stratifikovaným podle nádorové entity takto:

1. Horní GI => ezofagektomie, transhiátální gastrektomie
2. Dolní GI => pelvická exenterace, cytoreduktivní chirurgie, resekce rekta
3. Hepato-pankreato-biliární chirurgie (HPB) => hepatektomie, pankreatektomie

Randomizační procedura je založena na permutovaných blocích různé délky a implementována jako centrální 24/7 internetová služba (tj. ALEA, FormsVision BV, Abcoude, NL). Zkreslení výkonu je minimalizováno pečlivým dodržováním studijního protokolu a průběžným monitorováním adherence. Bude provedeno jednoduché zaslepení statistiky analyzující data. Zkreslení ztráty je minimalizováno poskytnutím vynikající a bezplatné lékařské péče a řízením subjektů vyškoleným studijním personálem. Detekční zkreslení je minimalizováno pečlivou standardizací a maskováním hodnocení výsledků, pokud je to možné. Měření klíčových výsledných měření (komplikace, LOICUS, HLOS, DAH-30) má nízké riziko zkreslení.

Navrhovaná velikost vzorku / výpočty síly

Předpokládáme procento pacientů s alespoň jednou pooperační komplikací Clavien-Dindo stupně III 35 % v kontrolní skupině (CON) (na základě literatury a vlastních pilotních dat / viz Tabulka 3) a 40% relativní snížení na základě experimentální prehabilitační intervence (EXP), tedy absolutní snížení o 14 procentních bodů na 21 % (EXP). Toto se zdá být opatrným předpokladem, protože Barberan-Garcia et al.48 uvádějí relativní snížení o 50 %. Za předpokladu 80% síly na dvoustranné hladině významnosti 5 %, Pearsonův chí-kvadrát test vyžaduje n=161 subjektů na skupinu, tj. n=322 subjektů celkem (Stata/SE 16.1, StataCorp LLC, College Station, TX, USA). Dále za předpokladu 20% ztráty (např. z důvodu nedodržování, ukončení prehabilitace, ztráty sledování) je třeba celkem zařadit a randomizovat n=403 (≈322/0,8) subjektů (k analýze podle záměru léčit). Předpokládáme, že klastrové efekty způsobené terapeutem nebo lékařem jsou pro výpočet síly zanedbatelné, budou však prozkoumány ve statistické analýze.

Dodržování / míra ztráty sledování

Očekáváme, že pacienti uvítají bezplatné cvičební testování před operací, aby zjistili, na jaké úrovni fyziologické kapacity začínají svůj perioperační průběh. Intervenční skupina obdrží individuálně šitý cvičební plán, který je motivující a méně časově náročný. Dále typ cvičebního programu (intervalový trénink) je pacientům přátelský a bude přizpůsoben jejich fyzické schopnosti. Nicméně předpokládáme 20% míru odpadnutí naší studijní kohorty (např. z důvodu nedodržování, ukončení prehabilitace) a podle toho jsme upravili velikost našeho vzorku.

8.10 Proveditelnost náboru / přístup ke studijní populaci

Jako velké univerzitní nemocnice, čtyři zahrnutá studijní místa (Kolín nad Rýnem, Berlín, Mohuč a Tübingen) provádějí dostatečný počet operací (250-300 případů velké břišní chirurgie ročně na studijní místo), aby získaly dostatek pacientů pro navrhovanou velikost vzorku (n=403). Dále je v naší studijní kohortě očekáván dostatečný počet pooperačních komplikací, odůvodněný na základě klinických dat (n=663, 2016-2020) pro pacienty s ezofagektomií na Univerzitní nemocnici v Kolíně nad Rýnem. Vezmeme-li v úvahu, že se jedná o centrum s vysokým objemem a vysokou odborností, stále 50 % pacientů s ezofagektomií utrpělo komplikaci Clavien-Dindo ≥III.

Níže jsou shrnuty zahrnuté typy chirurgie a jejich reprezentativní míry komplikací popsané v literatuře. Vysoká chirurgická agrese (50% míra komplikací): tj. ezofagektomie, pankreatoduodenektomie, transhiátální gastrektomie. Střední chirurgická agrese (30% míra komplikací): tj. žaludeční bypass, totální kolektomie, resekce rekta, velká resekce jater, resekce pankreatu. Malá chirurgická agrese (10% míra komplikací): parciální gastrektomie, sleeve gastrektomie, segmentální resekce tlustého střeva, malá resekce jater, komplikace Clavien-Dindo stupně III-V jsou popsány v rámci 10 % po resekci jater a 38 % po pankreatektomii, proto lze v naší studijní kohortě očekávat poměrně velký počet komplikací stupně III-V, aby byla zajištěna proveditelnost našeho studijního cíle. Z předchozích studií víme, že typ předoperačního cvičení, které bude v tomto výzkumu prováděno, je zábavný a přiměřeně přizpůsoben fyzické kondici pacienta.