Preoperativ fysisk träning, näringsstöd och psykologisk förberedelse (multimodal prehabilitering) för att stärka patienters övergripande hälsa och minska postoperativa komplikationer - en multicentrisk randomiserad, kontrollerad studie (PREHAB)

Postoperativa komplikationer som leder till död efter operation är den tredje vanligaste dödsorsaken (ungefär en av 13 dödsfall). Globalt sett utgör detta en betydande folkhälsoutmaning och anses vara en dold pandemi. Omfattningen av denna pandemi framhävs ytterligare i en studie som granskade American College of Surgeons NSQIP-databas och rapporterade att 19% av patienterna inte hade återvänt hem inom 30 dagar efter operation. Dessutom korrelerar allvaret av postoperativa komplikationer signifikant med den totala överlevnaden. Trots detta förblir komplett resektion det enda hoppet om överlevnad för patienter med avancerad eller återkommande mag-tarmcancer (t.ex. cancer inom bäckenet; peritoneum, matstrupe, lever, mage och bukspottkörtel). Ungefär 85 000 tyskar kräver större operation för mag-tarmcancer varje år. Detta kräver att minskning av postoperativa komplikationer är ett kliniskt mål med hög prioritet.

Detta är den första stora, multicentrerade prehabiliteringsstudien (Köln, Berlin, Tübingen och Mainz) i Tyskland som kommer att integrera alla aspekter av modern multimodal prehabilitering för att adressera identifierade modifierbara preoperativa riskfaktorer hos patienter som ska opereras: preoperativ träning för avkonditionering, näringsoptimering, psykologisk intervention (dessa tre interventioner är en del av vår planerade studie), förståelse för den perioperativa resan och patienternas roll att följa prehabiliteringsvägar. Detta kontrasterar andra studier hittills som är heterogena och huvudsakligen fokuserat på en unimodal intervention. Den primära slutpunkten för denna studie => postoperativa komplikationer (Clavien-Dindo-klassificering grad III-V) är ny för prehabiliteringsstudier men välkänd för nuvarande stora kirurgiska multicenterstudier. Vår hypotes är att prehabilitering minskar incidensen av postoperativa komplikationer och därmed har prognostisk betydelse för bättre överlevnad.

Den avsedda studiepopulationen är en kohort med hög komorbiditetsbörda, hög risk för komplikationer, ökade sjukvårdskostnader och dåliga långsiktiga cancerutfall, eftersom låg fysiologisk kapacitet och hög incidens av komplikationer är nyckeldrivkrafter för att inte uppnå återgång till avsedd onkologisk terapi.

Inklusionskriterier: 1) Ålder ≥18/ ≤80 år; 2) Kandidat för elektiv större bukcanceroperation (bäckenexenterering, cytoreduktiv kirurgi, esofagektomi, transhiatal gastrektomi, hepatektomi, pankreatektomi, rektumresektion); 3) Duke Activity Status Index-poäng <40; 4) Hög risk för kirurgiska komplikationer definierad av förekomst av komorbid sjukdom som en eller flera av följande: 4a) Känd eller dokumenterad historia av kranskärlssjukdom, 4b) Känd eller dokumenterad historia av hjärtsvikt eller BNP >400 pg/mL; 4c) Hög risk för lungkomplikationer som dokumenteras av Ariscat-poäng >44, 4d) Diabetes som för närvarande behandlas med ett oralt hypoglykemiskt medel och/eller insulin, 4e) Preoperativt serumkreatinin >200 μmol/l (>2,8 mg/dl), 4f) Morbid fetma (BMI ≥35 kg/m²), 4g) Preoperativ avkonditionering som bekräftas av sexminuterspromenadtest (6-MWT) <400 meter eller av CPET-härledda parametrar (antingen anaerob tröskel (om gjord) <12 ml/kg/min, topp VO₂ <16 mL/kg/min, topp VO₂ <710 mL/m², eller Ve/VCO₂ [ventilatoriekvivalenter för koldioxid] >35); 5) Schema som tillåter minst 4 veckor för intervention med multimodal prehabilitering före operation och patientens vilja att träna. Exklusionskriterier: 1) Icke-elektiv operation; 2) Instabil hjärt- eller lungsjukdom; 3) Rörelsebegränsningar som hindrar träning, inklusive svår avkonditionering och skörhet som återspeglas av oförmåga att genomföra CPET-test eller topp VO₂ <10 ml/kg/min; 4) Kognitiv försämring som hindrar följsamhet till programmet.

PREHAB-intervention:

Prehabiliteringsprogrammet består av ett riktat multimodal fysiskt träningsprogram och kommer att flankeras av närings- och psykologisk rådgivning. Deltagare kommer att fördelas till ett individualiserat progressivt preoperativt tränings- och utbildningsprogram (interventionsgrupp) eller vanlig vård ensam (kontrollgrupp). Deltagare i kontrollgruppen kommer att få skriftlig information om tränings- och näringsrekommendationer. Generella fysiska aktivitetsnivåer och näringsbeteende kommer att screenas under hela studieperioden i båda grupperna. Följsamhet till aktivitetsprogrammet kommer att registreras och dokumenteras för att genomföra en per-protokoll-analys.

Träningsdelen av prehabiliteringsprogrammet utformades av idrottsvetare från TU Dortmund University och German Sport University Cologne (övervakad av prof. Zimmer och prof. Bloch), som är erfarna i att implementera och genomföra jämförbara program för olika kliniska populationer, inklusive cancerpatienter (t.ex. en nyligen genomförd H2020-träningsstudie med bröstcancerpatienter, https://www.h2020preferable.eu/partners/). Inom förberedelsefasen (månad 1-6) kommer undervisnings- och dokumentationsmaterial för träningsprogrammet samt en 'Exercise SOP' att förberedas och levereras till alla studiecentra. Alla studielokaler kommer att genomföra samma träningsprogram i enlighet med tränings-SOP. Regelbundna videomöten med sportterapeuter från varje plats med de ansvariga idrottsvetarna från TU Dortmund University och German Sport University Cologne kommer att genomföras varje vecka för att hålla reda på interventionsfidelitet och Borg-skala konsistens.

Det övergripande målet med detta program är att maximera den fysiska kapaciteten (avseende styrka och uthållighet) inom den givna tidsramen. Det övervakade progressiva träningsprogrammet kommer att genomföras och övervakas av en professionell sportterapeut, bestående av tre 50-minuterssessioner per vecka. Varje session kommer att delas in i (i) en motståndsträningsdel, med målet att öka patienternas styrka och (ii) en uthållighetsdel med målet att förbättra patienternas kardiorespiratoriska kondition. Ett hembaserat gångprogram (enligt vanlig vård) kommer att genomföras i interventionsgruppen på de dagar då de inte deltar i prehabiliteringsprogrammet.

Progressiv motståndsträning (20 min) Tre olika maskinbaserade övningar för större muskelgrupper (knäböj, bänkpress, rodd) Tre set, 10-12 repetitioner, med 90 sekunders vila mellan set Vikter kommer progressivt och individuellt att justeras efter självupplevd utmattning (RPE-skala) så att patienterna kommer att kunna genomföra minst åtta och högst tolv repetitioner. Initial belastning kommer att justeras baserat på validerad 12-RM-bedömning.

Progressiv uthållighetsträning (30 min)

Cykelbaserad periodiserad ergometerträning, bestående av moderat kontinuerlig träning (MCT) och högintensiv intervallträning (HIIT). Periodisering mellan sessioner:

Första veckan: MCT - MCT - MCT Andra veckan: MCT - HIIT - MCT Tredje veckan: HIIT - MCT - HIIT Fjärde veckan: HIIT - HIIT - HIIT Intensiteten kommer att justeras enligt toppeffekt (PPO) som nåddes vid initial CPET.

MCT: 5 min uppvärmning, 20 min kontinuerligt vid 60% PPO, 5 min nedvarvning HIIT: 5 min uppvärmning, 5 intervall på 1,5 min vid 85-90% PPO med 3 min obelastad trampning mellan intervallen, 5 min nedvarvning.

Djupandningsövning / Spirometer

Prehabiliteringsgruppen kommer att utföra djupandningsövning (DBE)-träning med incitamentsspirometer (IS) under övervakning vid det första prehabiliteringsbesöket och hemma dagligen två gånger (morgon & kväll) under 4 veckor preoperativt. IS-träningsinstruktioner kommer att ges praktiskt av personalen inom idrottsmedicin före den första träningssessionen. Experterna kommer först att introducera IS och förklara hur det används med en demonstration av korrekt position för hur man håller IS under övningen. Stegen för inspiration, andningspaus och expiration kommer att utföras under övervakning. DBE-sessionen kommer att ta 20 minuter, bestående av följande protokoll och instruktion till patienten: 1) Position: Sittande upprätt i en stol eller säng, 2) Inställning: Instruktion att andas ut normalt, sedan placera munstycket i munnen, tätt slutna läppar, 3) Inandning: Andas in långsamt och djupt genom munnen, observera att kolven eller bollen i spiometret stiger, 4) Mål: Sikta på att indikatorn stannar mellan pilarna eller når ditt inställda mål (om markerat), 5) Instruktion att inte andas för fort eftersom det får bollen att skjuta upp och inte för långsamt eftersom den stannar lågt, 6) Andningspaus: Patient håller andan i toppen i 3 till 5 sekunder, 7) Utandningsfas: Patient tar bort munstycket och andas ut normalt, 8) Hosta: Patient instrueras att ge ett djupt, starkt host för att rensa slem, 9) Vila & Upprepa: Patient vilar kort och upprepar upp till 5 gånger över 20 minuter.

Näringsintervention I den preoperativa fasen (5 veckor före operation => se studiebesökstabell), kommer en registrerad dietist att utföra en initial bedömning av närings- och kostvanor i interventionsgruppen med den modifierade Patient-generated subjective global assessment (PG-SGA SF)36,37 och Malnutrition Universal Screening Tool (MUST)38,39. Dessutom kommer en 3-dagars total matdagbok att genomföras av interventionsgruppen för att utvärdera den individuella risken för malnutrition (en eller flera av följande: PG SGA SF≥4, MUST≥2, BMI<20, Serumalbumin <30 g/L). Baserat på resultaten av bedömningen ovan kommer näringsintervention att utföras av en ekotrophologiskt utbildad läkare och/eller en klinisk assistent (dietist) genom att utforma en individuell näringsvårdsplan om lämpliga matval och vätskeintag för att möta deras näringsbehov med hänsyn till optimal måltidsstorlek, kosttillskott (proteintillskott) och ökad näringstäthet. Vassleproteintillskott kommer att ordineras för att garantera ett dagligt proteinintag på minst 1,5 g/kg av nuvarande kroppsvikt. Dessa tillskott kommer att konsumeras omedelbart efter träning under träningsdagar eller varje morgon efter frukost. I fall med risk för vitaminbrist (t.ex. Vitamin D), kommer vitamintillskott enligt den 3-dagars totala matdagboken att rekommenderas. Dessutom kommer alla deltagare oavsett deras individuella risk för malnutrition att få intensiv rådgivning för att optimera ätbeteenden (t.ex. högre intag av grönsaker och frukt, rekommendationer angående livsstilsrisker och ett rökstopp/alkoholavvänjningsprogram kommer att erbjudas). En gång i veckan kommer patienterna att kontaktas per telefon för att stödja och omvärdera de individuella näringskoncepten av en ekotrophologiskt utbildad läkare och/eller en klinisk assistent (dietist).

Psykologisk intervention Den psykologiska interventionen syftar till att minska stress och öka emotionellt välbefinnande. Den psykologiska interventionen kommer att genomföras i den preoperativa fasen (4 veckor till 2 dagar före operation => se studiebesökstabell) antingen personligen på studiecentra eller via video, beroende på patientens preferens. Vi kommer statistiskt att kontrollera implementeringsmetoden (ansikte mot ansikte eller video) i subgruppsanalyser. Varje psykologisk intervention varar 30 (+/- 5) minuter. En klinisk assistent (CA) utbildad i lämpliga tekniker kommer att genomföra den psykologiska interventionen i en 1-mot-1-session. I den första sessionen introducerar CA sig själv och förklarar innehållet och målet med den psykologiska interventionen. Varje session börjar med 10 minuter av Progressiv Muskelavslappning (PMR) enligt Jacobsen. CA diskuterar sedan övningen med patienten (t.ex. genomförbarhet, träningsupplevelse, skillnader i uppfattning av spänning och avslappning). Därefter instrueras patienten i en djupandningsövning. CA delar ut en CD med instruktioner om avslappningstekniker till patienten och uppmuntrar henne/honom att använda avslappningstekniker två gånger om dagen (t.ex. på morgonen och kvällen) under de följande veckorna. Om det fortfarande finns tid efter dessa två övningar, kommer CA att involvera patienten i ett samtal om hans/hennes psykologiska resurser (dvs. familj och vänner, husdjur, hobbies, intressen) eller teman som patienten anser vara trevliga. I början av session 2, 3 och 4 kommer CA artigt att fråga patienterna om hon/han har haft möjlighet att använda avslappningstekniker under den senaste veckan och dokumentera patienternas svar. Detta tjänar å ena sidan till att öka patientens följsamhet att regelbundet utföra avslappningstekniker, men också att kunna dra försiktiga slutsatser om patientens följsamhet att regelbundet utföra avslappningstekniker. Vi kommer att bedöma nivån av mental stress med Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7) Frågeformulär före och efter de 4 veckornas prehabiliteringsprogram samt postoperativt på dag 1, 3, 5 och/eller utskrivningsdag. Om en förhöjd stressnivå upptäcks av GAD-7 (GAD-7-poäng >= 10), kommer patienter att hänvisas till en professionell klinisk psykolog som en del av ett sjukhusbaserat råd.

Utfallsmått

Utfallsmått kommer att bedömas av en blindad studieendpunktskommitté av två oberoende forskare. Interobservatörsvariabilitet kommer att analyseras och rapporteras.

Primär slutpunkt: Postoperativa komplikationer (Clavien-Dindo-klassificering grad III-V). Detta är en välkänd, metrisk och validerad utfallsparameter som är känslig för kirurgisk risk och prognostisk association till långsiktig (femårs) överlevnad hos cancerpatienter. Vi kommer att analysera detta utfall i samband med ett kliniskt relevant tidsfönster (30 dagar efter operation eller patientens utskrivning), där, baserat på våra preliminära data, de flesta CDIII-V-komplikationer inträffar.

Preliminära prehabiliteringsstudier har visat att det är genomförbart att träna patienter preoperativt och förbättra funktionell kapacitet. Ytterligare RCT:er har nyligen genomförts som bidrar till bevisen att prehabilitering har fördelaktiga effekter för att minska komplikationer. Dessa studier överväger dock huvudsakligen kolorektal cancer och inte övre mag-tarmcancerpatienter som i vår planerade studie. Denna grupp patienter står inför en ganska hög komplikationsrisk på 30-40%.

Sekundära slutpunkter: 1) Postoperativt Comprehensive Complication Index (CCI), 2) Medicinska komplikationer (dvs. hjärt-, lung-, sepsis => alla komplikationer kommer att fördefinieras i protokoll); 3) Längd på IVA-vistelse (LOICUS), Sjukhusvistelselängd (HLOS), Dagar hemma efter operation (DAH-30)4, tid/antal patienter för att starta postoperativ adjuvant terapi 4) Kostnadseffektivitets/-nytteanalys (RAND, iPCQ/iMCQ); 5) Funktionell kapacitet (CPET, DASI); 6) Livskvalitet (HRQoL, EORTC QLQ-C30), incidens av perioperativ ångeststörning/depression (GAD-7)

7) Biobanking: Utöver alla ovan nämnda slutpunkter kommer serum/perifera blodmononukleära celler (PBMCs) och tumörmaterial att lagras för mekanistisk analys (t.ex. inflammation, sårläkning, immunsystemfunktion) i ett sekundärt steg. Påstådda biologiska mekanismer som tillskrivs prehabiliteringens effektivitet inkluderar de pleiotropa effekterna av träning, som genom många fysiologiska system kan påverka kirurgiskt utfall. Träning som en del av prehabilitering stimulerar benmärgsderiverade celler som förbättrar vaskulär funktion och sårläkning. En episod av maximal träning mobiliserade progenitorpopulationer till den perifera cirkulationen hos vissa patienter och detta var associerat med färre postoperativa komplikationer. Träning genererar också erytropoetin, ökar röda blodkroppar och stimulerar naturliga mördarcellproduktion, vilket kan modulera tumörförsvarsresponsen. Nyligen bevis tyder på att preoperativ träning kan nedgradera tumörgrad. Dessa fördelaktiga effekter kan drivas av träningsinducerade antiinflammatoriska vägar såväl som av en mobilisering och aktivering av tumörkonkurrerande lymfocyter. Ovanstående mekanismer kommer att undersökas i påföljande analyser med avseende på forskningsämnen: 1. endotelregeneration, 2. inflammation 3. tumörförsvar och 4. kognitiv funktion. En ytterligare forskningsansökan ("Sachbeihilfeantrag") kommer att lämnas in för att klargöra de specifika translationella mekanismerna (dvs. träningsstimulering av naturliga mördarceller för kliniskt tumörförsvar) och ansöka om ytterligare finansiering för analyserna. En ytterligare forskningsansökan ("Sachbeihilfeantrag") kommer att lämnas in för att klargöra de specifika translationella mekanismerna och ansöka om ytterligare finansiering för analyserna.

Metoder mot bias

Ämnesrekrytering är konsekutiv (dvs. inget bekvämlighetsurval). Urvalsbias minimeras genom slumpmässig fördelning med förhållande 1:1 stratifierad efter tumörentitet enligt följande:

1. Övre GI => esofagektomi, transhiatal gastrektomi
2. Nedre GI => bäckenexenterering, cytoreduktiv kirurgi, rektumresektion
3. Hepato-Pankreato-Biliär kirurgi (HPB) => hepatektomi, pankreatektomi

Randomiseringsproceduren är baserad på permuterade block av varierande längd och implementerad som en central 24/7-internettjänst (dvs. ALEA, FormsVision BV, Abcoude, NL). Prestandabias minimeras genom att noggrant följa studieprotokollet och kontinuerlig övervakning av följsamhet. Enkelblinding av statistiker som analyserar data kommer att utföras. Attritionsbias minimeras genom tillhandahållande av utmärkt och gratis medicinsk vård och ämneshantering av dedikerad utbildad studiekader. Upptäcktsbias minimeras genom noggrann standardisering och maskering av utfallsmätning så långt som möjligt. Mätningen av nyckelutfallsmått (komplikation, LOICUS, HLOS, DAH-30) har låg risk för bias.

Föreslagen urvalsstorlek/effektberäkningar

Vi antar en procentandel patienter med minst en Clavien-Dindo grad III postoperativ komplikation på 35% i kontrollgruppen (CON) (baserat på litteraturen och egna pilotdata/ se Tabell 3) och en 40% relativ minskning baserad på den experimentella prehabiliteringsinterventionen (EXP), alltså en absolut minskning med 14% poäng till 21% (EXP). Detta verkar vara en försiktig antagande eftersom Barberan-Garcia et al.48 rapporterar en relativ minskning på 50%. Antagande om 80% styrka vid tvåsidig signifikansnivå 5%, Pearsons chi-kvadrattest kräver n=161 ämnen per grupp, dvs n=322 ämnen totalt (Stata/SE 16.1, StataCorp LLC, College Station, TX, USA). Ytterligare antagande om 20% attrition (t.ex. på grund av oföljsamhet, avbrott av prehabilitering, förlust till uppföljning) n=403 (≈322/0,8) ämnen behöver rekryteras och randomiseras totalt (för att analyseras enligt intention-to-treat). Vi antar att klustereffekter på grund av terapeut eller läkare är försumbara för effektberäkning, men de kommer att utforskas i den statistiska analysen.

Följsamhet/förlust till uppföljningsfrekvens

Vi förväntar oss att patienter välkomnar den kostnadsfria träningstestningen före sin operation för att ta reda på vilken fysiologisk kapacitetsnivå de startar sin perioperativa kurs. Interventionsgruppen får en individuellt skräddarsydd träningsplan, som är motiverande och mindre tidskrävande. Dessutom är typen av träningsprogram (intervallträning) patientvänlig och kommer att anpassas till deras fysiska förmåga. Ändå förväntar vi oss en 20% bortfallsgrad i vår studiepopulation (t.ex. på grund av oföljsamhet, avbrott av prehabilitering) och justerade vår urvalsstorlek därefter.

8.10 Genomförbarhet av rekrytering/åtkomst till studiepopulation

Som stora universitetssjukhus utför de fyra inkluderade studielokalerna (Köln, Berlin, Mainz och Tübingen) ett tillräckligt antal operationer (250-300 större bukkirurgifall per år per studielokal) för att rekrytera tillräckligt med patienter för den föreslagna urvalsstorleken (n=403). Dessutom förväntas ett tillräckligt antal postoperativa komplikationer i vår studiepopulation motiverat på grundval av kliniska data (n=663, 2016-2020) för esofagektomipatienter vid universitetssjukhuset i Köln. Med hänsyn till att det är ett högvolymcenter med hög expertis, led fortfarande 50% av esofagektomipatienterna av en komplikation Clavien-Dindo ≥III.

Sammanfattat nedan är de inkluderade kirurgityperna och deras representativa komplikationsfrekvenser som beskrivs i litteraturen. Hög kirurgisk aggression (50% komplikationsfrekvens): dvs. esofagektomi, pankreatikoduodenektomi, transhiatal gastrektomi. Mellanliggande kirurgisk aggression (30% komplikationsfrekvens): dvs. gastric bypass, total kolektomi, rektumresektion, större leverresektion, bukspottkörtelresektion. Mindre kirurgisk aggression (10% komplikationsfrekvens): partiell gastrektomi, sleeve gastrektomi, segmentell kolonresektion, mindre leverresektion, Clavien-Dindo komplikationer grad III-V beskrivs inom 10% efter leverresektion och 38% efter pankreatektomi, därför kan ett ganska antal grad III-V-komplikationer förväntas i vår studiepopulation för att säkerställa genomförbarheten av vår studieendpunkt. Vi vet från tidigare studier att typen av preoperativ träning som kommer att genomföras i denna studie är underhållande och adekvat anpassad till patientens fysiska kondition.