Предоперационные физические упражнения, нутритивная поддержка и психологическая подготовка (мультимодальная предреабилитация) для укрепления общего состояния здоровья пациентов и снижения послеоперационных осложнений - многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование (PREHAB)

Послеоперационные осложнения, приводящие к смерти после операции, являются третьей по частоте причиной смерти (примерно один случай из 13 смертей). В глобальном масштабе это представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения и, как утверждается, является скрытой пандемией. Масштабы этой пандемии дополнительно подчеркиваются в исследовании, которое проанализировало базу данных NSQIP Американского колледжа хирургов и сообщило, что 19% пациентов не вернулись домой в течение 30 дней после операции. Кроме того, тяжесть послеоперационных осложнений значимо коррелирует с общей выживаемостью. Несмотря на этот факт, для пациентов с распространенным или рецидивирующим раком желудочно-кишечного тракта (например, раком в области таза; брюшины, пищевода, печени, желудка и поджелудочной железы) полная резекция остается единственной надеждой на выживание. Ежегодно около 85 000 немцев нуждаются в обширном хирургическом вмешательстве по поводу рака желудочно-кишечного тракта. Это обязывает к тому, чтобы снижение послеоперационных осложнений было высокоприоритетной клинической целью.

Это первое крупное многоцентровое исследование по предреабилитации (Кёльн, Берлин, Тюбинген и Майнц) в Германии, которое интегрирует все аспекты современной мультимодальной предреабилитации для устранения выявленных модифицируемых предоперационных факторов риска у пациентов, готовящихся к операции: предоперационные физические упражнения при дезадаптации, оптимизация питания, психологическое вмешательство (эти три вмешательства являются частью нашего запланированного исследования), понимание периоперационного пути и роли пациентов в соблюдении путей предреабилитации. Это контрастирует с другими исследованиями на сегодняшний день, которые являются гетерогенными и в основном сосредоточены на одномодальном вмешательстве. Первичная конечная точка этого исследования => послеоперационные осложнения (классификация Клавьена-Диндо степени III-V) является новой для исследований по предреабилитации, но хорошо известна в современных крупных хирургических многоцентровых исследованиях. Наша гипотеза заключается в том, что предреабилитация снижает частоту послеоперационных осложнений и, таким образом, имеет прогностическое значение для лучшей выживаемости.

Целевая популяция исследования представляет собой когорту с высокой коморбидностью, высоким риском осложнений, повышенными расходами на здравоохранение и плохими отдаленными онкологическими исходами, поскольку низкая физиологическая емкость и высокая частота осложнений являются ключевыми факторами, препятствующими возвращению к запланированной онкологической терапии.

Критерии включения: 1) Возраст ≥18/ ≤80 лет; 2) Кандидат на плановую обширную абдоминальную онкологическую операцию (тазовая экзентерация, циторедуктивная операция, эзофагэктомия, трансхиатальная гастрэктомия, гепатэктомия, панкреатэктомия, резекция прямой кишки); 3) Индекс активности Дьюка (DASI) <40; 4) Высокий риск хирургических осложнений, определяемый наличием коморбидного заболевания как одного или нескольких из следующих: 4a) Известный или документированный анамнез ишемической болезни сердца, 4b) Известный или документированный анамнез сердечной недостаточности или BNP >400 пг/мл; 4c) Высокий риск легочных осложнений, документированный оценкой Ariscat >4434, 4d) Сахарный диабет, в настоящее время лечащийся пероральным гипогликемическим препаратом и/или инсулином, 4e) Предоперационный уровень креатинина в сыворотке >200 мкмоль/л (>2,8 мг/дл), 4f) Морбидное ожирение (ИМТ ≥35 кг/м2), 4g) Предоперационная дезадаптация, подтвержденная тестом шестиминутной ходьбы (6-MWT) <400 метров или параметрами, полученными при CPET (либо анаэробный порог (если проводился) <12 мл/кг/мин, пиковое потребление кислорода (VO2 peak) <16 мл/кг/мин, пиковое VO2 <710 мл/м2, или Ve/VCO2 [вентиляционный эквивалент по углекислому газу] >35); 5) Расписание, позволяющее провести как минимум 4 недели вмешательства с мультимодальной предреабилитацией до операции, и готовность пациента к физическим упражнениям. Критерии исключения: 1) Неотложная операция; 2) Нестабильное сердечное или респираторное заболевание; 3) Ограничения опорно-двигательного аппарата, препятствующие тренировкам, включая тяжелую дезадаптацию и хрупкость, проявляющиеся неспособностью выполнить тест CPET или пиковое VO2 <10 мл/кг/мин; 4) Когнитивное ухудшение, препятствующее соблюдению программы.

Вмешательство PREHAB:

Программа предреабилитации состоит из целенаправленной мультимодальной программы физических упражнений и будет дополнена консультациями по питанию и психологической поддержке. Участники будут распределены в индивидуализированную прогрессивную предоперационную программу упражнений и обучения (группа вмешательства) или только в группу обычного ухода (контрольная группа). Участники контрольной группы получат письменную информацию о рекомендациях по упражнениям и питанию. Уровень общей физической активности и пищевое поведение будут отслеживаться на протяжении всего периода исследования в обеих группах. Соблюдение программы активности будет регистрироваться и документироваться для проведения анализа по протоколу.

Часть программы предреабилитации, связанная с упражнениями, была разработана спортивными учеными из Технического университета Дортмунда и Немецкого спортивного университета Кёльна (под руководством проф. Циммера и проф. Блоха), которые имеют опыт внедрения и проведения сопоставимых программ для различных клинических популяций, включая онкологических пациентов (например, недавнее исследование упражнений H2020 с пациентами с раком молочной железы, https://www.h2020preferable.eu/partners/). В рамках подготовительной фазы (месяцы 1-6) будут подготовлены и переданы во все исследовательские центры учебные и документационные материалы для программы упражнений, а также «Стандартная операционная процедура (СОП) по упражнениям». Все исследовательские центры будут проводить одну и ту же программу упражнений в соответствии с СОП по упражнениям. Регулярные видеоконференции спортивных терапевтов каждого центра с ответственными спортивными учеными из Технического университета Дортмунда и Немецкого спортивного университета Кёльна будут проводиться еженедельно для отслеживания верности вмешательства и согласованности шкалы Борга.

Общая цель этой программы — максимизировать физическую работоспособность (в отношении силы и выносливости) в заданные сроки. Контролируемая прогрессивная программа упражнений будет проводиться и контролироваться профессиональным спортивным терапевтом, состоящая из трех 50-минутных сессий в неделю. Каждая сессия будет разделена на (i) часть с силовыми упражнениями, направленную на увеличение силы пациентов, и (ii) часть на выносливость, направленную на улучшение кардиореспираторной подготовленности пациентов. В группе вмешательства в дни, когда они не посещают программу предреабилитации, будет проводиться домашняя программа ходьбы (как при обычном уходе).

Прогрессивная силовая тренировка (20 мин) Три различных упражнения на тренажерах для основных мышечных групп (Приседания, Жим лежа, Гребля) Три подхода, 10-12 повторений, с 90-секундными перерывами на отдых Веса будут прогрессивно и индивидуально подбираться в соответствии с субъективно воспринимаемым усилием (шкала RPE), чтобы пациенты могли выполнить минимум восемь и максимум двенадцать повторений. Начальная нагрузка будет скорректирована на основе валидированной оценки 12-RM.

Прогрессивная тренировка на выносливость (30 мин)

Периодизированная тренировка на велоэргометре, состоящая из умеренной непрерывной тренировки (MCT) и высокоинтенсивной интервальной тренировки (HIIT). Периодизация между сессиями:

Первая неделя: MCT - MCT - MCT Вторая неделя: MCT - HIIT - MCT Третья неделя: HIIT - MCT - HIIT Четвертая неделя: HIIT - HIIT - HIIT Интенсивность будет корректироваться в соответствии с пиковой выходной мощностью (PPO), достигнутой при первоначальном CPET.

MCT: 5 мин разминки, 20 мин непрерывной работы при 60% PPO, 5 мин заминки. HIIT: 5 мин разминки, 5 интервалов по 1,5 мин при 85-90% PPO с 3 мин педалированием без нагрузки между интервалами, 5 мин заминки.

Упражнения на глубокое дыхание / Спирометр

Группа предреабилитации будет выполнять тренировку упражнений на глубокое дыхание (DBE) со стимулирующим спирометром (IS) под наблюдением при первом посещении предреабилитации и дома ежедневно дважды (утром и вечером) в течение 4 недель до операции. Практические инструкции по тренировке с IS будут даны персоналом спортивной медицины перед первым занятием упражнениями. Специалисты сначала представят IS и объяснят, как им пользоваться, продемонстрировав правильное положение и как держать IS во время упражнения. Этапы вдоха, задержки дыхания и выдоха будут выполняться под наблюдением. Сессия DBE займет 20 минут и будет содержать следующий протокол и инструкции для пациента: 1) Положение: Сидя прямо на стуле или кровати, 2) Подготовка: Инструкция нормально выдохнуть, затем поместить мундштук в рот, плотно сомкнув губы, 3) Вдох: Медленно и глубоко вдохнуть через рот, наблюдая за подъемом поршня или шарика спирометра, 4) Цель: Стремиться к тому, чтобы индикатор оставался между стрелками или достигал вашей установленной цели (если отмечена), 5) Инструкция не дышать слишком быстро, так как это заставляет шарик взлетать, и не слишком медленно, так как он остается низко, 6) Фаза задержки: Пациент задерживает дыхание на вершине на 3-5 секунд, 7) Фаза выдоха: Пациент убирает мундштук и выдыхает нормально, 8) Кашель: Пациенту дается инструкция сделать глубокий, сильный кашель для очистки от слизи, 9) Отдых и повторение: Пациент кратковременно отдыхает и повторяет до 5 раз в течение 20 минут.

Нутритивное вмешательство В предоперационной фазе (за 5 недель до операции => см. таблицу визитов исследования) зарегистрированный диетолог проведет первоначальную оценку пищевых привычек и питания в группе вмешательства с использованием модифицированной субъективной глобальной оценки, сгенерированной пациентом (PG-SGA SF)36,37 и Универсального скринингового инструмента недостаточности питания (MUST)38,39. Кроме того, группой вмешательства будет вестись 3-дневный полный пищевой дневник для оценки индивидуального риска недостаточности питания (один или несколько из следующих: PG SGA SF≥4, MUST≥2, ИМТ<20, Сывороточный альбумин <30 г/л). На основе результатов вышеуказанной оценки нутритивное вмешательство будет проводиться врачом, обученным экотрофологии, и/или клиническим ассистентом (диетологом) путем разработки индивидуального плана питания по выбору соответствующих продуктов и потреблению жидкости для удовлетворения их пищевых потребностей с учетом оптимального размера порций, добавок (белковые добавки) и повышенной плотности питательных веществ. Сывороточная белковая добавка будет назначена для гарантии ежедневного потребления белка мин. 1,5 г/кг текущей массы тела. Эти добавки будут потребляться сразу после упражнений в дни тренировок или каждое утро после завтрака. В случаях риска дефицита витаминов (например, витамина D) будет рекомендована витаминная добавка в соответствии с 3-дневным полным пищевым дневником. Кроме того, все участники, независимо от их индивидуального риска недостаточности питания, получат интенсивное консультирование для оптимизации пищевых привычек (например, более высокое потребление овощей и фруктов, рекомендации относительно рисков образа жизни, а также будет предложена программа по отказу от курения / употребления алкоголя). Раз в неделю с пациентами будут связываться по телефону для поддержки и переоценки индивидуальных нутритивных концепций врачом, обученным экотрофологии, и/или клиническим ассистентом (диетологом).

Психологическое вмешательство Психологическое вмешательство направлено на снижение дистресса и повышение эмоционального благополучия. Психологическое вмешательство будет проводиться в предоперационной фазе (за 4 недели до 2 дней до операции => см. таблицу визитов исследования) либо лично в исследовательских центрах, либо по видео, в зависимости от предпочтений пациентов. Мы будем статистически контролировать метод реализации (лично или по видео) в подгрупповых анализах. Каждое психологическое вмешательство длится 30 (+/- 5) минут. Клинический ассистент (CA), обученный соответствующим техникам, проведет психологическое вмешательство в индивидуальной сессии. На первой сессии CA представится и объяснит содержание и цель психологического вмешательства. Каждая сессия начинается с 10 минут прогрессивной мышечной релаксации (PMR) по Якобсену. Затем CA обсуждает упражнение с пациентом (например, выполнимость, опыт упражнений, различия в восприятии напряжения и расслабления). После этого пациента инструктируют по упражнению на глубокое дыхание. CA передает пациенту компакт-диск с инструкциями по техникам релаксации и поощряет его/ее использовать техники релаксации дважды в день (например, утром и вечером) в течение следующих недель. Если после этих двух упражнений еще останется время, CA вовлечет пациента в разговор о его/ее психологических ресурсах (т.е. семья и друзья, домашние животные, хобби, интересы) или темах, которые пациент считает приятными. В начале сессий 2, 3 и 4 CA вежливо спросит пациентов, была ли у них возможность использовать техники релаксации на прошлой неделе, и задокументирует ответы пациентов. Это служит, с одной стороны, для повышения приверженности пациентов регулярному выполнению техник релаксации, но также и для возможности сделать осторожные выводы о приверженности пациентов регулярному выполнению техник релаксации. Мы будем оценивать уровень психического дистресса с помощью Опросника генерализованного тревожного расстройства из 7 пунктов (GAD-7) до и после 4-недельной программы предреабилитации, а также после операции на 1, 3, 5 день и/или в день выписки. Если повышенный уровень дистресса выявляется по GAD-7 (оценка GAD-7 >= 10), пациенты будут направлены к профессиональному клиническому психологу в рамках внутрибольничной консультации.

Конечные точки

Конечные точки будут оцениваться слепым комитетом по конечным точкам исследования, состоящим из двух независимых исследователей. Межнаблюдательная вариабельность будет проанализирована и представлена.

Первичная конечная точка: Послеоперационные осложнения (классификация Клавьена-Диндо степени III-V). Это хорошо известный, метрический и валидированный параметр исхода, чувствительный к хирургическому риску и прогностически связанный с долгосрочной (пятилетней) выживаемостью у онкологических пациентов. Мы проанализируем этот исход в контексте клинически значимого временного окна (30 дней после операции или время выписки пациента), где, основываясь на наших предварительных данных, происходит большинство осложнений CDIII-V.

Предварительные исследования по предреабилитации показали, что выполнение упражнений пациентами до операции возможно и улучшает функциональные возможности. Недавно были проведены дальнейшие РКИ, добавляющие доказательства того, что предреабилитация оказывает благотворное влияние на снижение осложнений. Однако эти исследования в основном рассматривают колоректальных, а не пациентов с раком верхних отделов желудочно-кишечного тракта, как в нашем запланированном исследовании. Эта группа пациентов сталкивается с довольно высоким риском осложнений в 30-40%.

Вторичные конечные точки: 1) Послеоперационный Комплексный индекс осложнений (CCI), 2) Медицинские осложнения (т.е. сердечные, легочные, сепсис => все осложнения будут предварительно определены в протоколе); 3) Длительность пребывания в отделении интенсивной терапии (LOICUS), Длительность пребывания в стационаре (HLOS), Дни дома после операции (DAH-30)4, время / количество пациентов для начала послеоперационной адъювантной терапии 4) Анализ экономической эффективности / полезности (RAND, iPCQ/iMCQ); 5) Функциональные возможности (CPET, DASI); 6) Качество жизни (HRQoL, EORTC QLQ-C30), частота периоперационных тревожных расстройств / депрессии (GAD-7)

7) Биобанкинг: В дополнение ко всем упомянутым выше конечным точкам, сыворотка / мононуклеарные клетки периферической крови (PBMCs) и опухолевый материал будут храниться для механистического анализа (например, воспаление, заживление ран, иммунная функция) на втором этапе. Предполагаемые биологические механизмы, приписываемые эффективности предреабилитации, включают плейотропные эффекты физических упражнений, которые через многочисленные физиологические системы могут влиять на хирургический исход. Упражнения как часть предреабилитации стимулируют клетки костного мозга, улучшая сосудистую функцию и заживление ран. Эпизод максимальной нагрузки мобилизовал популяции клеток-предшественников в периферическое кровообращение у некоторых пациентов, и это было связано с меньшим количеством послеоперационных осложнений. Упражнения также генерируют эритропоэтин, увеличивая количество эритроцитов и стимулируя продукцию естественных киллерных клеток, что может модулировать противоопухолевый ответ. Недавние данные свидетельствуют о том, что предоперационные упражнения могут снижать стадию опухоли. Эти благотворные эффекты могут быть обусловлены как противовоспалительными путями, индуцированными физической нагрузкой, так и мобилизацией и активацией опухолево-конкурентоспособных лимфоцитов. Вышеупомянутые механизмы будут исследованы в последующих анализах в отношении исследовательских тем: 1. эндотелиальная регенерация, 2. воспаление 3. противоопухолевая защита и 4. когнитивная функция. Будет подана дополнительная заявка на исследование ("Sachbehilfeantrag") для уточнения конкретных трансляционных механизмов (т.е. стимуляции естественных киллерных клеток физической нагрузкой для клинической противоопухолевой защиты) и для подачи заявки на дополнительное финансирование анализов. Будет подана дополнительная заявка на исследование ("Sachbeihilfeantrag") для уточнения конкретных трансляционных механизмов и для подачи заявки на дополнительное финансирование анализов.

Методы против смещений

Набор субъектов является последовательным (т.е. не удобная выборка). Смещение отбора минимизируется случайным распределением в соотношении 1:1, стратифицированным по опухолевой сущности следующим образом:

1. Верхние отделы ЖКТ => эзофагэктомия, трансхиатальная гастрэктомия
2. Нижние отделы ЖКТ => тазовая экзентерация, циторедуктивная операция, резекция прямой кишки
3. Гепато-панкреато-билиарная хирургия (HPB) => гепатэктомия, панкреатэктомия

Процедура рандомизации основана на переставленных блоках переменной длины и реализована как центральный интернет-сервис 24/7 (т.е. ALEA, FormsVision BV, Абкауде, Нидерланды). Смещение выполнения минимизируется тщательным соблюдением протокола исследования и непрерывным мониторингом приверженности. Будет проведено одинарное ослепление статистика, анализирующего данные. Смещение, связанное с выбыванием, минимизируется предоставлением отличной и бесплатной медицинской помощи и управлением субъектами специально обученным исследовательским персоналом. Смещение обнаружения минимизируется тщательной стандартизацией и, насколько это возможно, маскировкой оценки исходов. Измерение ключевых конечных точек (осложнения, LOICUS, HLOS, DAH-30) имеет низкий риск смещения.

Предлагаемый размер выборки / расчет мощности

Мы предполагаем, что процент пациентов как минимум с одним послеоперационным осложнением по Клавьену-Диндо степени III составит 35% в контрольной группе (CON) (на основе литературы и собственных пилотных данных / см. Таблицу 3) и относительное снижение на 40% на основе экспериментального вмешательства предреабилитации (EXP), таким образом абсолютное снижение на 14 процентных пунктов до 21% (EXP). Это кажется осторожным предположением, поскольку Barberan-Garcia et al.48 сообщают об относительном снижении на 50%. Предполагая мощность 80% при двустороннем уровне значимости 5%, критерий хи-квадрат Пирсона требует n=161 субъекта на группу, т.е. n=322 субъекта в общей сложности (Stata/SE 16.1, StataCorp LLC, Колледж Стейшн, Техас, США). Далее, предполагая 20% отсева (например, из-за неприверженности, прекращения предреабилитации, потери для наблюдения) n=403 (≈322/0,8) субъектов необходимо включить и рандомизировать в общей сложности (для анализа по намерению лечить). Мы предполагаем, что кластерные эффекты из-за терапевта или врача пренебрежимо малы для расчета мощности, однако они будут исследованы в статистическом анализе.

Приверженность / уровень потери для наблюдения

Мы ожидаем, что пациенты будут приветствовать бесплатное тестирование физической нагрузки перед операцией, чтобы узнать, на каком уровне физиологической работоспособности они начинают свой периоперационный путь. Группа вмешательства получает индивидуально подобранный план упражнений, который мотивирует и менее затратен по времени. Кроме того, тип программы упражнений (интервальная тренировка) удобен для пациентов и будет адаптирован к их физическим возможностям. Тем не менее, мы прогнозируем 20% уровень отсева в нашей исследуемой когорте (например, из-за неприверженности, прекращения предреабилитации) и соответственно скорректировали размер нашей выборки.

8.10 Выполнимость набора / доступ к исследуемой популяции

Будучи крупными университетскими больницами, четыре включенных исследовательских центра (Кёльн, Берлин, Майнц и Тюбинген) выполняют достаточное количество операций (250-300 случаев обширной абдоминальной хирургии в год на один исследовательский центр) для набора достаточного количества пациентов для предлагаемого размера выборки (n=403). Более того, в нашей исследуемой когорте ожидается достаточное количество послеоперационных осложнений, что обосновано на основе клинических данных (n=663, 2016-2020 гг.) для пациентов с эзофагэктомией в Университетской больнице Кёльна. Принимая во внимание, что это высокообъемный центр с высокой экспертизой, все же 50% пациентов с эзофагэктомией перенесли осложнение Клавьена-Диндо ≥III.

Ниже обобщены включенные типы операций и их репрезентативные показатели осложнений, описанные в литературе. Высокая хирургическая агрессия (50% частота осложнений): т.е. эзофагэктомия, панкреатодуоденэктомия, трансхиатальная гастрэктомия. Промежуточная хирургическая агрессия (30% частота осложнений): т.е. желудочное шунтирование, тотальная колэктомия, резекция прямой кишки, обширная резекция печени, резекция поджелудочной железы. Незначительная хирургическая агрессия (10% частота осложнений): частичная гастрэктомия, рукавная гастрэктомия, сегментарная резекция толстой кишки, незначительная резекция печени. Осложнения Клавьена-Диндо степени III-V описываются в пределах 10% после резекции печени и 38% после панкреатэктомии, поэтому в нашей исследуемой когорте можно ожидать довольно много осложнений степени III-V, чтобы обеспечить выполнимость нашей конечной точки исследования. Из предыдущих исследований мы знаем, что тип предоперационных упражнений, который будет проводиться в этом исследовании, является увлекательным и адекватно адаптированным к физической форме пациента.