Exercice physique préopératoire, soutien nutritionnel et préparation psychologique (Préhabilitation multimodale) pour renforcer la santé globale des patients et réduire les complications postopératoires - un essai contrôlé randomisé multicentrique (PREHAB)

Les complications postopératoires entraînant la mort après une chirurgie sont la troisième cause de décès la plus fréquente (environ un décès sur 13). À l'échelle mondiale, cela représente un défi majeur de santé publique et est considéré comme une pandémie cachée. L'ampleur de cette pandémie est en outre mise en évidence dans une étude qui a interrogé la base de données NSQIP de l'American College of Surgeons et a rapporté que 19 % des patients n'étaient pas rentrés chez eux dans les 30 jours suivant l'opération. De plus, la gravité des complications postopératoires est significativement corrélée à la survie globale. Malgré ce fait, pour les patients présentant un cancer gastro-intestinal avancé ou récurrent (par ex. cancer dans le pelvis ; péritoine, œsophage, foie, estomac et pancréas), la résection complète reste le seul espoir de survie. Environ 85 000 Allemands nécessitent une chirurgie majeure pour un cancer gastro-intestinal chaque année. Cela impose que la réduction des complications postopératoires soit un objectif clinique de haute priorité.

Il s'agit du premier grand essai de préréhabilitation multicentrique (Cologne, Berlin, Tübingen et Mayence) en Allemagne qui intégrera tous les aspects de la préréhabilitation multimodale moderne pour aborder les facteurs de risque préopératoires modifiables identifiés chez les patients se présentant pour une chirurgie : exercice préopératoire pour le déconditionnement, optimisation nutritionnelle, intervention psychologique (ces trois interventions font partie de notre essai planifié), compréhension du parcours périopératoire et rôle des patients pour adhérer aux parcours de préréhabilitation. Cela contraste avec les autres études à ce jour qui sont hétérogènes et se sont principalement concentrées sur une intervention unimodale. Le critère d'évaluation principal de cette étude => complications postopératoires (classification de Clavien-Dindo grade III-V) est nouveau pour les études de préréhabilitation mais bien connu dans les grands essais chirurgicaux multicentriques actuels. Notre hypothèse est que la préréhabilitation réduit l'incidence des complications postopératoires et a ainsi une signification pronostique pour une meilleure survie.

La population d'étude prévue est une cohorte à forte comorbidité, avec un risque élevé de complications, des dépenses de santé accrues et de mauvais résultats à long terme du cancer, car une faible capacité physiologique et une incidence élevée de complications sont des facteurs clés pour ne pas atteindre le retour à la thérapie oncologique prévue.

Critères d'inclusion : 1) Âge ≥18/ ≤80 ans ; 2) Candidat à une chirurgie majeure abdominale élective pour cancer (exentération pelvienne, chirurgie de cytoréduction, œsophagectomie, gastrectomie transhiatale, hépatectomie, pancréatectomie, résection rectale) ; 3) Score Duke Activity Status Index <40 ; 4) Risque élevé de complications chirurgicales défini par la présence d'une comorbidité comme l'un ou plusieurs des éléments suivants : 4a) Antécédents connus ou documentés de maladie coronarienne, 4b) Antécédents connus ou documentés d'insuffisance cardiaque ou BNP >400 pg/mL ; 4c) Risque élevé de complications pulmonaires documenté par un score Ariscat >4434, 4d) Diabète actuellement traité par un agent hypoglycémiant oral et/ou insuline, 4e) Créatinine sérique préopératoire >200 μmol/l (>2,8 mg/dl), 4f) Obésité morbide (IMC ≥35 kg/m²), 4g) Déconditionnement préopératoire confirmé par un test de marche de six minutes (6-MWT) <400 mètres ou par des paramètres dérivés du CPET (soit seuil anaérobie (si réalisé) <12 ml/kg/min, pic VO₂ <16 mL/kg/min, pic VO₂<710 mL/m², ou Ve/VCO₂ [équivalents ventilatoires pour le dioxyde de carbone] >35) ; 5) Calendrier permettant au moins 4 semaines d'intervention avec préréhabilitation multimodale avant la chirurgie et volonté du patient de faire de l'exercice. Critères d'exclusion : 1) Chirurgie non élective ; 2) Maladie cardiaque ou respiratoire instable ; 3) Limitations locomotrices empêchant l'entraînement à l'exercice, y compris un déconditionnement sévère et la fragilité reflétés par l'incapacité à terminer le test CPET ou un pic VO₂ <10 ml/kg/min ; 4) Détérioration cognitive empêchant l'adhésion au programme.

Intervention de PRÉRÉHABILITATION :

Le programme de préréhabilitation consiste en un programme d'exercice physique multimodal ciblé et sera complété par des conseils nutritionnels et psychologiques. Les participants seront attribués à un programme d'exercice et d'éducation préopératoire progressif individualisé (groupe d'intervention) ou aux soins habituels seuls (groupe témoin). Les participants du groupe témoin recevront des informations écrites sur les recommandations d'exercice et de nutrition. Les niveaux d'activité physique générale et les comportements nutritionnels seront surveillés pendant toute la période de l'étude dans les deux groupes. L'adhésion au programme d'activité sera enregistrée et documentée afin de réaliser une analyse per-protocole.

La partie exercice du programme de préréhabilitation a été conçue par des scientifiques du sport de l'Université TU de Dortmund et de l'Université allemande du sport de Cologne (supervisés par le Prof. Zimmer et le Prof. Bloch), qui ont de l'expérience dans la mise en œuvre et la conduite de programmes comparables pour diverses populations cliniques, y compris les patients atteints de cancer (par ex. un récent essai d'exercice H2020 avec des patientes atteintes d'un cancer du sein, https://www.h2020preferable.eu/partners/). Dans la phase de préparation (mois 1-6), du matériel d'enseignement et de documentation pour le programme d'exercice ainsi qu'une "SOP d'exercice" seront préparés et livrés à tous les centres d'étude. Tous les sites d'étude réaliseront le même programme d'exercice conformément à la SOP d'exercice. Des réunions vidéo régulières des thérapeutes sportifs de chaque site avec les scientifiques sportifs responsables de l'Université TU de Dortmund et de l'Université allemande du sport de Cologne seront menées chaque semaine afin de suivre la fidélité de l'intervention et la cohérence de l'échelle de Borg.

L'objectif général de ce programme est de maximiser la capacité physique (en termes de force et d'endurance) dans le délai imparti. Le programme d'exercice progressif supervisé sera réalisé et supervisé par un thérapeute sportif professionnel, comprenant trois séances de 50 min par semaine. Chaque séance sera divisée en (i) une partie d'exercice de résistance, visant à augmenter la force des patients et (ii) une partie d'endurance visant à améliorer la forme cardio-respiratoire des patients. Un programme de marche à domicile (comme dans les soins habituels) sera réalisé dans le groupe d'intervention les jours où ils ne participent pas au programme de préréhabilitation.

Entraînement progressif en résistance (20 min) Trois exercices différents sur machine pour les principaux groupes musculaires (Squat, Développé couché, Rowing) Trois séries, 10-12 répétitions, avec des pauses récréatives de 90 secondes. Les charges seront progressivement et individuellement ajustées à l'épuisement perçu (échelle RPE) afin que les patients puissent effectuer un minimum de huit et un maximum de douze répétitions. La charge initiale sera ajustée sur la base d'une évaluation validée de 12-RM.

Entraînement progressif en endurance (30 min)

Entraînement périodisé sur ergomètre à vélo, consistant en un entraînement continu modéré (MCT) et un entraînement par intervalles à haute intensité (HIIT). Périodisation entre les séances :

Première semaine : MCT - MCT - MCT Deuxième semaine : MCT - HIIT - MCT Troisième semaine : HIIT - MCT - HIIT Quatrième semaine : HIIT - HIIT - HIIT L'intensité sera ajustée selon la puissance de sortie maximale (PPO) atteinte lors du CPET initial.

MCT : 5 min d'échauffement, 20 min continu à 60 % PPO, 5 min de retour au calme. HIIT : 5 min d'échauffement, 5 intervalles de 1,5 min à 85-90 % PPO avec 3 min de pédalage sans charge entre les intervalles, 5 min de retour au calme.

Exercice de respiration profonde / Spiromètre

Le groupe de préréhabilitation effectuera un entraînement d'exercice de respiration profonde (DBE) avec un spiromètre incitatif (IS) sous supervision lors de la première visite de préréhabilitation et à domicile deux fois par jour (matin et soir) pendant 4 semaines préopératoires. Les instructions d'entraînement IS seront données pratiquement par le personnel de médecine sportive avant la première séance d'exercice. Les experts présenteront d'abord l'IS et expliqueront comment il est utilisé avec une démonstration de la position correcte pour tenir l'IS pendant l'exercice. Les étapes d'inspiration, de rétention de la respiration et d'expiration seront effectuées sous supervision. La séance de DBE durera 20 minutes, comprenant le protocole suivant et les instructions au patient : 1) Position : Assis droit sur une chaise ou un lit, 2) Installation : Instruction d'expirer normalement, puis de placer l'embout buccal dans la bouche, en scellant fermement les lèvres, 3) Inspiration : Respirer lentement et profondément par la bouche, en regardant le piston ou la balle du spiromètre monter, 4) Cible : Viser à ce que l'indicateur reste entre les flèches ou atteigne votre objectif fixé (s'il est marqué), 5) Instruction de ne pas respirer trop vite car cela fait monter la balle en flèche et pas trop lentement car elle reste basse, 6) Phase de rétention : Le patient retient sa respiration au sommet pendant 3 à 5 secondes, 7) Phase d'expiration : Le patient retire l'embout buccal et expire normalement, 8) Toux : Le patient est invité à donner une toux profonde et forte pour éliminer le mucus, 9) Repos et répétition : Le patient se repose brièvement et répète jusqu'à 5 fois sur 20 minutes.

Intervention nutritionnelle Dans la phase préopératoire (5 semaines avant la chirurgie => voir tableau des visites d'essai), un diététicien agréé effectuera une évaluation initiale des habitudes nutritionnelles et alimentaires dans le groupe d'intervention avec l'évaluation subjective globale générée par le patient modifiée (PG-SGA SF)36,37 et l'outil de dépistage universel de la malnutrition (MUST)38,39. De plus, un journal alimentaire total de 3 jours sera réalisé par le groupe d'intervention pour évaluer le risque individuel de malnutrition (un ou plusieurs des éléments suivants : PG SGA SF≥4, MUST≥2, IMC<20, Albumine sérique <30 g/L). Sur la base des résultats de l'évaluation ci-dessus, une intervention nutritionnelle sera réalisée par un médecin formé en écotrophologie et/ou un assistant clinique (diététicien) en concevant un plan de soins nutritionnels individuel sur les choix alimentaires appropriés et l'apport hydrique pour répondre à leurs besoins nutritionnels en tenant compte de la taille optimale des repas, des suppléments (supplément protéique) et de la densité nutritionnelle accrue. Un supplément de protéine de lactosérum sera prescrit pour garantir un apport protéique quotidien min. de 1,5 g/kg de poids corporel actuel. Ces suppléments seront consommés immédiatement après l'exercice les jours d'entraînement ou chaque matin après le petit-déjeuner. Dans les cas à risque de carences vitaminiques (par ex. Vitamine D), une supplémentation vitaminique selon le journal alimentaire total de 3 jours sera conseillée. De plus, tous les participants, quel que soit leur risque individuel de malnutrition, recevront des conseils intensifs afin d'optimiser les habitudes alimentaires (par ex. consommation plus élevée de légumes et de fruits, recommandations concernant les risques liés au mode de vie et un programme d'arrêt du tabac/de la consommation d'alcool sera proposé). Une fois par semaine, les patients seront contactés par téléphone pour soutenir et réévaluer les concepts nutritionnels individuels par un médecin formé en écotrophologie et/ou un assistant clinique (diététicien).

Intervention psychologique L'intervention psychologique vise à diminuer la détresse et à augmenter le bien-être émotionnel. L'intervention psychologique sera réalisée dans la phase préopératoire (4 semaines jusqu'à 2 jours avant la chirurgie => voir tableau des visites d'essai) soit en personne dans les centres d'étude, soit par vidéo, selon la préférence des patients. Nous contrôlerons statistiquement la méthode de mise en œuvre (en face-à-face ou par vidéo) dans des analyses de sous-groupes. Chaque intervention psychologique dure 30 (+/- 5) minutes. Un assistant clinique (CA) formé aux techniques appropriées réalisera l'intervention psychologique dans une séance individuelle. Dans la première séance, le CA se présente et explique le contenu et l'objectif de l'intervention psychologique. Chaque séance commence par 10 minutes de relaxation musculaire progressive (PMR) selon Jacobsen. Le CA discute ensuite de l'exercice avec le patient (par ex. faisabilité, expérience de l'exercice, différences dans la perception de la tension et de la relaxation). Ensuite, le patient est initié à un exercice de respiration profonde. Le CA remet un CD avec des instructions sur les techniques de relaxation au patient et l'encourage à utiliser les techniques de relaxation deux fois par jour (par ex. le matin et le soir) au cours des semaines suivantes. S'il reste du temps après ces deux exercices, le CA impliquera le patient dans une conversation sur ses ressources psychologiques (c'est-à-dire. famille et amis, animaux de compagnie, hobbies, centres d'intérêt) ou des thèmes considérés comme agréables par le patient. Au début des séances 2, 3 et 4, le CA demandera poliment aux patients s'ils ont eu l'occasion d'utiliser les techniques de relaxation la semaine dernière et documentera les réponses des patients. Cela sert d'une part à augmenter l'adhésion des patients à réaliser régulièrement les techniques de relaxation, mais aussi à pouvoir tirer des conclusions prudentes sur l'adhésion des patients à réaliser régulièrement les techniques de relaxation. Nous évaluerons le niveau de détresse mentale en utilisant le questionnaire Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7) avant et après les 4 semaines de programme de préréhabilitation ainsi que postopératoirement aux jours 1, 3, 5 et/ou jour de sortie. Si un niveau accru de détresse est détecté par le GAD-7 (score GAD-7 >= 10), les patients seront orientés vers un psychologue clinicien professionnel dans le cadre d'un conseil intra-hospitalier.

Mesures de résultat

Les mesures de résultat seront évaluées par un comité de point final d'étude en aveugle composé de deux chercheurs indépendants. La variabilité inter-observateur sera analysée et rapportée.

Critère d'évaluation principal : Complications postopératoires (classification de Clavien-Dindo grade III-V). Il s'agit d'un paramètre de résultat bien connu, métrique et validé qui est sensible au risque chirurgical et à l'association pronostique avec la survie à long terme (cinq ans) chez les patients atteints de cancer. Nous analyserons ce résultat dans le contexte d'une fenêtre temporelle cliniquement pertinente (30 jours après la chirurgie ou moment de la sortie du patient), où, sur la base de nos données préliminaires, la plupart des complications CDIII-V surviennent.

Les études préliminaires de préréhabilitation ont montré qu'il est faisable de faire faire de l'exercice aux patients en préopératoire et d'améliorer la capacité fonctionnelle. D'autres essais contrôlés randomisés ont été récemment menés, ajoutant à l'ensemble des preuves que la préréhabilitation a des effets bénéfiques dans la réduction des complications. Cependant, ces études considèrent principalement les patients atteints d'un cancer colorectal et non du cancer gastro-intestinal supérieur comme dans notre essai planifié. Ce groupe de patients fait face à un risque de complications plutôt élevé de 30 à 40 %.

Critères d'évaluation secondaires : 1) Indice de complication complet postopératoire (CCI), 2) Complications médicales (c'est-à-dire. cardiaques, pulmonaires, sepsis => toutes les complications seront prédéfinies dans le protocole) ; 3) Durée de séjour en USI (LOICUS), Durée de séjour hospitalier (HLOS), Jours à domicile après la chirurgie (DAH-30)4, temps/nombre de patients pour commencer la thérapie adjuvante postopératoire 4) Analyse de coût-efficacité/utilité (RAND, iPCQ/iMCQ) ; 5) Capacité fonctionnelle (CPET, DASI) ; 6) Qualité de vie (HRQoL, EORTC QLQ-C30), incidence de trouble anxieux/dépression périopératoire (GAD-7)

7) Biobanque : En plus de tous les critères d'évaluation mentionnés ci-dessus, le sérum/les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMCs) et le matériel tumoral seront stockés pour une analyse mécanistique (par ex. inflammation, cicatrisation, fonction immunitaire) dans une deuxième étape. Les mécanismes biologiques putatifs attribués à l'efficacité de la préréhabilitation incluent les effets pléiotropes de l'exercice, qui à travers de nombreux systèmes physiologiques peuvent influencer le résultat chirurgical. L'exercice dans le cadre de la préréhabilitation stimule les cellules dérivées de la moelle osseuse, améliorant la fonction vasculaire et la cicatrisation. Un épisode d'exercice maximal a mobilisé des populations de progéniteurs dans la circulation périphérique chez certains patients et cela était associé à moins de complications postopératoires. L'exercice génère également de l'érythropoïétine, augmentant le nombre de globules rouges et stimule la production de cellules tueuses naturelles, ce qui peut moduler la réponse de défense tumorale. Des preuves récentes suggèrent que l'exercice préopératoire peut réduire le stade de la tumeur. Ces effets bénéfiques peuvent être entraînés par les voies anti-inflammatoires induites par l'exercice ainsi que par une mobilisation et une activation des lymphocytes compétitifs tumoraux. Les mécanismes ci-dessus seront étudiés dans des analyses consécutives concernant les sujets de recherche : 1. régénération endothéliale, 2. inflammation 3. défense tumorale et 4. fonction cognitive. Une proposition de recherche supplémentaire ("Sachbehilfeantrag") sera soumise afin de clarifier les mécanismes translationnels spécifiques (c'est-à-dire. stimulation par l'exercice des cellules tueuses naturelles pour la défense tumorale clinique) et de demander un financement supplémentaire pour les analyses. Une proposition de recherche supplémentaire ("Sachbeihilfeantrag") sera soumise afin de clarifier les mécanismes translationnels spécifiques et de demander un financement supplémentaire pour les analyses.

Méthodes contre les biais

Le recrutement des sujets est consécutif (c'est-à-dire. pas d'échantillon de commodité). Le biais de sélection est minimisé par une assignation aléatoire avec un ratio 1:1 stratifié par entité tumorale comme suit :

1. GI supérieur => œsophagectomie, gastrectomie transhiatale
2. GI inférieur => exentération pelvienne, chirurgie de cytoréduction, résection rectale
3. Chirurgie hépato-pancréato-biliaire (HPB) => hépatectomie, pancréatectomie

La procédure de randomisation est basée sur des blocs permutés de longueur variable et implémentée comme un service Internet central 24h/24 et 7j/7 (c'est-à-dire. ALEA, FormsVision BV, Abcoude, NL). Le biais de performance est minimisé en suivant attentivement le protocole d'étude et une surveillance continue de l'adhésion. Un simple aveugle du statisticien analysant les données sera effectué. Le biais d'attrition est minimisé par la fourniture de soins médicaux excellents et gratuits et une gestion des sujets par un personnel d'étude formé et dédié. Le biais de détection est minimisé par une standardisation soigneuse et un masquage de l'évaluation des résultats dans la mesure du possible. La mesure des principaux critères d'évaluation (complication, LOICUS, HLOS, DAH-30) présente un faible risque de biais.

Calculs de taille d'échantillon / puissance proposés

Nous supposons un pourcentage de patients avec au moins une complication postopératoire de grade III de Clavien-Dindo de 35 % dans le groupe témoin (CON) (sur la base de la littérature et de nos propres données pilotes/ voir Tableau 3) et une réduction relative de 40 % basée sur l'intervention expérimentale de préréhabilitation (EXP), donc une réduction absolue de 14 points de pourcentage à 21 % (EXP). Cela semble une hypothèse prudente puisque Barberan-Garcia et al.48 rapportent une réduction relative de 50 %. En supposant une puissance de 80 % à un niveau de signification bilatéral de 5 %, le test du chi carré de Pearson nécessite n=161 sujets par groupe, c'est-à-dire n=322 sujets au total (Stata/SE 16.1, StataCorp LLC, College Station, TX, USA). En supposant en outre une attrition de 20 % (par ex., due à la non-adhésion, à l'arrêt de la préréhabilitation, à la perte de suivi) n=403 (≈322/0,8) sujets doivent être inscrits et randomisés au total (à analyser selon l'intention de traiter). Nous supposons que les effets de cluster dus au thérapeute ou au médecin sont négligeables pour le calcul de la puissance, cependant ils seront explorés dans l'analyse statistique.

Conformité / taux de perte de suivi

Nous nous attendons à ce que les patients accueillent favorablement les tests d'exercice gratuits avant leur chirurgie afin de découvrir à quel niveau de capacité physiologique ils commencent leur parcours périopératoire. Le groupe d'intervention reçoit un plan d'exercice individualisé, motivant et moins chronophage. De plus, le type de programme d'exercice (entraînement par intervalles) est adapté aux patients et sera adapté à leur capacité physique. Néanmoins, nous anticipons un taux d'abandon de 20 % de notre cohorte d'étude (par ex., dû à la non-adhésion, à l'arrêt de la préréhabilitation) et avons ajusté notre taille d'échantillon en conséquence.

8.10 Faisabilité du recrutement / accès à la population d'étude

Étant de grands hôpitaux universitaires, les quatre sites d'étude inclus (Cologne, Berlin, Mayence et Tübingen) réalisent un nombre suffisant de chirurgies (250-300 cas de chirurgie abdominale majeure par an et par site d'étude) afin de recruter suffisamment de patients pour la taille d'échantillon proposée (n=403). De plus, un nombre suffisant de complications postopératoires est anticipé dans notre cohorte d'étude justifié sur la base de données cliniques (n=663, 2016-2020) pour les patients œsophagectomisés à l'hôpital universitaire de Cologne. En tenant compte du fait qu'il s'agit d'un centre à haut volume avec une grande expertise, 50 % des patients œsophagectomisés ont tout de même subi une complication Clavien-Dindo ≥III.

Résumés ci-dessous sont les types de chirurgie inclus et leurs taux de complications représentatifs tels que décrits dans la littérature. Agression chirurgicale élevée (taux de complication de 50 %) : c'est-à-dire œsophagectomie, pancréaticoduodénectomie, gastrectomie transhiatale. Agression chirurgicale intermédiaire (taux de complication de 30 %) : c'est-à-dire bypass gastrique, colectomie totale, résection rectale, résection hépatique majeure, résection pancréatique. Agression chirurgicale mineure (taux de complication de 10 %) : gastrectomie partielle, gastrectomie sleeve, résection colique segmentaire, résection hépatique mineure, les complications de grade III-V de Clavien-Dindo sont décrites dans 10 % après résection hépatique et 38 % après pancréatectomie, donc un certain nombre de complications de grade III-V peuvent être attendues dans notre cohorte d'étude afin d'assurer la faisabilité de notre critère d'évaluation final. Nous savons d'études précédentes que le type d'exercice préopératoire qui sera réalisé dans cet essai est divertissant et adéquatement adapté à la condition physique du patient.