Esercizio Fisico Preoperatorio, Supporto Nutrizionale e Preparazione Psicologica (Preabilitazione Multimodale) per Rafforzare la Salute Generale dei Pazienti e Ridurre le Complicanze Postoperatorie - Uno Studio Randomizzato Controllato Multicentrico (PREHAB)

Le complicanze postoperatorie che portano al decesso dopo un intervento chirurgico sono la terza causa più comune di morte (circa un decesso su 13). A livello globale, ciò rappresenta una sfida significativa per la salute pubblica ed è considerata una pandemia nascosta. La portata di questa pandemia è ulteriormente evidenziata in uno studio che ha analizzato il database NSQIP dell'American College of Surgeons, riportando che il 19% dei pazienti non era tornato a casa entro 30 giorni dall'intervento. Inoltre, la gravità delle complicanze postoperatorie è significativamente correlata alla sopravvivenza complessiva. Nonostante ciò, per i pazienti con cancro gastrointestinale avanzato o recidivante (ad esempio, cancro nella pelvi; peritoneo, esofago, fegato, stomaco e pancreas), la resezione completa rimane l'unica speranza di sopravvivenza. Ogni anno, circa 85.000 tedeschi necessitano di un intervento chirurgico maggiore per cancro gastrointestinale. Ciò impone che la riduzione delle complicanze postoperatorie sia un obiettivo clinico di alta priorità.

Questo è il primo ampio studio di preabilitazione multicentrico (Colonia, Berlino, Tubinga e Magonza) in Germania che integrerà tutti gli aspetti della preabilitazione multimodale moderna per affrontare i fattori di rischio preoperatori modificabili identificati nei pazienti candidati a intervento: esercizio preoperatorio per la decondizionamento, ottimizzazione nutrizionale, intervento psicologico (questi tre interventi fanno parte del nostro studio pianificato), comprensione del percorso perioperatorio e del ruolo dei pazienti nell'aderire ai percorsi di preabilitazione. Ciò contrasta con altri studi finora condotti, che sono eterogenei e si sono concentrati prevalentemente su un intervento unimodale. L'endpoint primario di questo studio => complicanze postoperatorie (classificazione Clavien-Dindo grado III-V) è innovativo per gli studi di preabilitazione ma ben noto negli attuali ampi studi chirurgici multicentrici. La nostra ipotesi è che la preabilitazione riduca l'incidenza delle complicanze postoperatorie e abbia quindi un significato prognostico per una migliore sopravvivenza.

La popolazione di studio prevista è una coorte con elevata comorbidità, alto rischio di complicanze, aumento della spesa sanitaria e scarsi esiti oncologici a lungo termine, poiché la bassa capacità fisiologica e l'alta incidenza di complicanze sono fattori chiave che impediscono il ritorno alla terapia oncologica prevista.

Criteri di inclusione: 1) Età ≥18/ ≤80 anni; 2) Candidato per chirurgia elettiva maggiore per cancro addominale (esenterazione pelvica, chirurgia citoriduttiva, esofagectomia, gastrectomia transiatale, epatectomia, pancreatectomia, resezione del retto); 3) Punteggio Duke Activity Status Index <40; 4) Alto rischio di complicanze chirurgiche definito dalla presenza di comorbidità come una o più delle seguenti: 4a) Storia nota o documentata di malattia coronarica, 4b) Storia nota o documentata di insufficienza cardiaca o BNP >400pg/mL; 4c) Alto rischio di complicanze polmonari documentato da punteggio Ariscat >44, 4d) Diabete attualmente trattato con un agente ipoglicemizzante orale e/o insulina, 4e) Creatinina sierica preoperatoria >200 µmol/l (>2.8 mg/dl), 4f) Obesità patologica (BMI ≥35 kg/m2), 4g) Decondizionamento preoperatorio confermato da test del cammino di sei minuti (6-MWT) <400 metri o da parametri derivati da CPET (soglia anaerobica (se eseguita) <12 ml/kg/min, picco VO2 <16 mL/kg/min, picco VO2<710 mL/m2, o Ve/VCO2 [equivalenti ventilatori per anidride carbonica] >35); 5) Programma che consenta almeno 4 settimane per l'intervento con preabilitazione multimodale prima dell'intervento e disponibilità del paziente a esercitarsi. Criteri di esclusione: 1) Chirurgia non elettiva; 2) Malattia cardiaca o respiratoria instabile; 3) Limitazioni locomotorie che impediscono l'allenamento, inclusi grave decondizionamento e fragilità riflessi dall'incapacità di completare il test CPET o picco VO2 <10 ml/kg/min; 4) Deterioramento cognitivo che impedisce l'adesione al programma.

Intervento PREHAB:

Il programma di preabilitazione consiste in un programma di esercizio fisico multimodale mirato e sarà affiancato da consulenza nutrizionale e psicologica. I partecipanti saranno assegnati a un programma di esercizio e educazione preoperatorio progressivo individualizzato (gruppo di intervento) o solo alle cure usuali (gruppo di controllo). I partecipanti del gruppo di controllo riceveranno informazioni scritte su raccomandazioni di esercizio e nutrizione. I livelli di attività fisica generale e il comportamento nutrizionale saranno monitorati per l'intero periodo di studio in entrambi i gruppi. L'aderenza al programma di attività sarà registrata e documentata per condurre un'analisi per protocollo.

La parte di esercizio del programma di preabilitazione è stata progettata da scienziati dello sport dell'Università TU Dortmund e dell'Università dello Sport Tedesca di Colonia (supervisionati dal Prof. Zimmer e dal Prof. Bloch), che hanno esperienza nell'implementazione e conduzione di programmi comparabili per varie popolazioni cliniche, inclusi pazienti oncologici (ad esempio, un recente studio di esercizio H2020 con pazienti con cancro al seno, https://www.h2020preferable.eu/partners/). Nella fase di preparazione (mesi 1-6), il materiale didattico e di documentazione per il programma di esercizio, nonché una 'SOP di esercizio', saranno preparati e consegnati a tutti i centri di studio. Tutti i siti di studio condurranno lo stesso programma di esercizio in conformità con la SOP di esercizio. Riunioni video regolari dei terapisti sportivi di ciascun sito con gli scienziati sportivi responsabili dell'Università TU Dortmund e dell'Università dello Sport Tedesca di Colonia saranno condotte settimanalmente per monitorare la fedeltà dell'intervento e la coerenza della scala Borg.

L'obiettivo generale di questo programma è massimizzare la capacità fisica (in termini di forza e resistenza) nel periodo di tempo dato. Il programma di esercizio progressivo supervisionato sarà condotto e supervisionato da un terapista sportivo professionista, composto da tre sessioni di 50 minuti a settimana. Ogni sessione sarà suddivisa in (i) una parte di esercizio di resistenza, mirata ad aumentare la forza dei pazienti e (ii) una parte di resistenza mirata a migliorare la forma cardiorespiratoria dei pazienti. Un programma di camminata domiciliare (come da cure usuali) sarà condotto nel gruppo di intervento nei giorni in cui non partecipano al programma di preabilitazione.

Allenamento di Resistenza Progressivo (20 min) Tre diversi esercizi con macchine per i principali gruppi muscolari (Squat, Panca piana, Rematore) Tre serie, 10-12 ripetizioni, con pause ricreative di 90 secondi. I pesi saranno progressivamente e individualmente adattati all'esaurimento percepito (scala RPE) in modo che i pazienti possano completare un minimo di otto e un massimo di dodici ripetizioni. Il carico iniziale sarà adattato in base a una valutazione 12-RM validata.

Allenamento di Resistenza Progressivo (30 min)

Allenamento periodizzato su cicloergometro, composto da allenamento moderato continuo (MCT) e allenamento a intervalli ad alta intensità (HIIT). Periodizzazione tra le sessioni:

Prima settimana: MCT - MCT - MCT Seconda settimana: MCT - HIIT - MCT Terza settimana: HIIT - MCT - HIIT Quarta settimana: HIIT - HIIT - HIIT L'intensità sarà adattata in base alla potenza di picco (PPO) raggiunta al CPET iniziale.

MCT: 5 min riscaldamento, 20 min continuo al 60% PPO, 5 min defaticamento. HIIT: 5 min riscaldamento, 5 intervalli di 1.5 min all'85-90% PPO con 3 min di pedalata a vuoto tra gli intervalli, 5 min defaticamento.

Esercizio di respirazione profonda / Spirometro

Il gruppo di preabilitazione eseguirà l'allenamento con esercizi di respirazione profonda (DBE) con spirometro incentivo (IS) sotto supervisione alla prima visita di preabilitazione e a casa due volte al giorno (mattina e sera) per 4 settimane preoperatorie. Le istruzioni per l'allenamento IS saranno fornite praticamente dal personale di medicina dello sport prima della prima sessione di esercizio. Gli esperti presenteranno prima l'IS e spiegheranno come viene utilizzato con una dimostrazione della posizione corretta per tenere l'IS durante l'esercizio. Le fasi di inspirazione, trattenimento del respiro ed espirazione saranno eseguite sotto supervisione. La sessione DBE durerà 20 minuti, contenente il seguente protocollo e istruzione al paziente: 1) Posizione: Seduto eretto su una sedia o letto, 2) Preparazione: Istruzione di espirare normalmente, quindi posizionare il boccaglio in bocca, sigillando le labbra saldamente, 3) Inspirazione: Respirare lentamente e profondamente attraverso la bocca, osservando il pistone o la sfera dello spirometro salire, 4) Obiettivo: Mirare a mantenere l'indicatore tra le frecce o raggiungere il proprio obiettivo impostato (se segnato), 5) Istruzione di non respirare troppo velocemente perché fa salire la sfera rapidamente e non troppo lentamente perché rimane bassa, 6) Fase di trattenimento: Il paziente trattiene il respiro in alto per 3-5 secondi, 7) Fase di espirazione: Il paziente rimuove il boccaglio ed espira normalmente, 8) Tosse: Il paziente è istruito a tossire profondamente e forte per eliminare il muco, 9) Riposo e Ripetizione: Il paziente riposa brevemente e ripete fino a 5 volte in 20 minuti.

Intervento Nutrizionale Nella fase preoperatoria (5 settimane prima dell'intervento => vedi tabella delle visite dello studio), un dietista registrato eseguirà una valutazione iniziale sulle abitudini nutrizionali e dietetiche nel gruppo di intervento con il Patient-generated subjective global assessment modificato (PG-SGA SF)36,37 e il Malnutrition Universal Screening Tool (MUST)38,39. Inoltre, un diario alimentare totale di 3 giorni sarà condotto dal gruppo di intervento per valutare il rischio individuale di malnutrizione (uno o più dei seguenti: PG SGA SF≥4, MUST≥2, BMI<20, Albumina sierica <30 g/L). Sulla base dei risultati della valutazione sopra, l'intervento nutrizionale sarà eseguito da un medico formato in ecotrofologia e/o un assistente clinico (dietista) progettando un piano di cura nutrizionale individuale su scelte alimentari appropriate e assunzione di liquidi per soddisfare le loro esigenze nutrizionali con considerazioni sulla dimensione ottimale dei pasti, integratori (integratore proteico) e aumento della densità nutrizionale. Un integratore di proteine del siero del latte sarà prescritto per garantire un'assunzione proteica giornaliera minima di 1.5 g/kg di peso corporeo attuale. Questi integratori saranno consumati immediatamente dopo l'esercizio nei giorni di allenamento o ogni mattina dopo colazione. In casi con rischio di carenze vitaminiche (ad esempio, Vitamina D), sarà consigliata l'integrazione vitaminica secondo il diario alimentare totale di 3 giorni. Inoltre, tutti i partecipanti, indipendentemente dal loro rischio individuale di malnutrizione, riceveranno una consulenza intensiva per ottimizzare le abitudini alimentari (ad esempio, maggiore assunzione di verdure e frutta, raccomandazioni sui rischi legati allo stile di vita e sarà offerto un programma per smettere di fumare/bere alcol). Una volta alla settimana i pazienti saranno contattati per telefono per supportare e rivalutare i concetti nutrizionali individuali da un medico formato in ecotrofologia e/o un assistente clinico (dietista).

Intervento Psicologico L'intervento psicologico mira a ridurre lo stress e aumentare il benessere emotivo. L'intervento psicologico sarà condotto nella fase preoperatoria (4 settimane fino a 2 giorni prima dell'intervento => vedi tabella delle visite dello studio) di persona nei centri di studio o via video, a seconda della preferenza dei pazienti. Controlleremo statisticamente il metodo di implementazione (faccia a faccia o video) in analisi di sottogruppo. Ogni intervento psicologico dura 30 (+/- 5) minuti. Un assistente clinico (CA) addestrato nelle tecniche appropriate condurrà l'intervento psicologico in una sessione 1 a 1. Nella prima sessione, il CA si presenta e spiega il contenuto e l'obiettivo dell'intervento psicologico. Ogni sessione inizia con 10 minuti di Rilassamento Muscolare Progressivo (PMR) secondo Jacobsen. Il CA discute quindi l'esercizio con il paziente (ad esempio, fattibilità, esperienza di esercizio, differenze nella percezione di tensione e rilassamento). Successivamente, il paziente viene istruito in un esercizio di respirazione profonda. Il CA consegna un CD con istruzioni sulle tecniche di rilassamento al paziente e lo incoraggia a utilizzare le tecniche di rilassamento due volte al giorno (ad esempio, al mattino e alla sera) nelle settimane seguenti. Se c'è ancora tempo dopo questi due esercizi, il CA coinvolgerà il paziente in una conversazione sulle sue risorse psicologiche (cioè, famiglia e amici, animali domestici, hobby, interessi) o temi considerati piacevoli dal paziente. All'inizio delle sessioni 2, 3 e 4, il CA chiederà educatamente ai pazienti se hanno avuto l'opportunità di utilizzare le tecniche di rilassamento nell'ultima settimana e documenterà le risposte dei pazienti. Ciò serve da un lato per aumentare l'aderenza del paziente a eseguire regolarmente le tecniche di rilassamento, ma anche per poter trarre conclusioni caute sull'aderenza del paziente a eseguire regolarmente le tecniche di rilassamento. Valuteremo il livello di disagio mentale utilizzando il Questionario Generalized Anxiety Disorder 7 (GAD-7) prima e dopo il programma di preabilitazione di 4 settimane, nonché postoperatoriamente nei giorni 1, 3, 5 e/o giorno di dimissione. Se viene rilevato un livello aumentato di disagio dal GAD-7 (punteggio GAD-7 >= 10), i pazienti saranno indirizzati a uno psicologo clinico professionista come parte di un consiglio ospedaliero.

Misure di esito

Le misure di esito saranno valutate da un comitato di endpoint di studio in cieco di due ricercatori indipendenti. La variabilità inter-osservatore sarà analizzata e riportata.

Endpoint primario: Complicanze postoperatorie (classificazione Clavien-Dindo grado III-V). Questo è un parametro di esito ben noto, metrico e validato che è sensibile al rischio chirurgico e all'associazione prognostica con la sopravvivenza a lungo termine (cinque anni) nei pazienti oncologici. Analizzeremo questo esito nel contesto di una finestra temporale clinicamente rilevante (30 giorni dopo l'intervento o tempo di dimissione del paziente), dove, sulla base dei nostri dati preliminari, si verificano la maggior parte delle complicanze CDIII-V.

Studi preliminari di preabilitazione hanno mostrato che è fattibile esercitare i pazienti preoperatoriamente e migliorare la capacità funzionale. Ulteriori RCT sono stati condotti recentemente, aggiungendo al corpo di evidenze che la preabilitazione ha effetti benefici nella riduzione delle complicanze. Tuttavia, questi studi considerano principalmente pazienti con cancro colorettale e non del tratto gastrointestinale superiore come nel nostro studio pianificato. Questo gruppo di pazienti affronta un rischio di complicanze piuttosto alto del 30-40%.

Endpoint secondari: 1) Indice di Complicanze Comprehensive postoperatorio (CCI), 2) Complicanze mediche (cioè, cardiache, polmonari, sepsi => tutte le complicanze saranno predefinite nel protocollo); 3) Durata della degenza in terapia intensiva (LOICUS), Durata della degenza ospedaliera (HLOS), Giorni a casa dopo l'intervento (DAH-30)4, tempo/numero di pazienti per iniziare la terapia adiuvante postoperatoria 4) Analisi di costo-efficacia/-utilità (RAND, iPCQ/iMCQ); 5) Capacità funzionale (CPET, DASI); 6) Qualità della vita (HRQoL, EORTC QLQ-C30), incidenza di disturbo d'ansia/depressione perioperatorio (GAD-7)

7) Biobanca: Oltre a tutti gli endpoint sopra menzionati, siero/cellule mononucleate del sangue periferico (PBMCs) e materiale tumorale saranno conservati per analisi meccanicistiche (ad esempio, infiammazione, guarigione delle ferite, funzione immunitaria) in un secondo momento. I meccanismi biologici putativi attribuiti all'efficacia della preabilitazione includono gli effetti pleiotropici dell'esercizio, che attraverso numerosi sistemi fisiologici possono influenzare l'esito chirurgico. L'esercizio come parte della preabilitazione stimola le cellule derivate dal midollo osseo migliorando la funzione vascolare e la guarigione delle ferite. Un episodio di esercizio massimale ha mobilitato popolazioni progenitrici nella circolazione periferica in alcuni pazienti e ciò è stato associato a meno complicanze postoperatorie. L'esercizio genera anche eritropoietina, aumentando i conteggi dei globuli rossi e stimola la produzione di cellule natural killer, che può modulare la risposta di difesa tumorale. Recenti evidenze suggeriscono che l'esercizio preoperatorio può ridurre lo stadio del tumore. Questi effetti benefici possono essere guidati da vie antinfiammatorie indotte dall'esercizio, nonché da una mobilitazione e attivazione di linfociti competitivi con il tumore. I suddetti meccanismi saranno investigati in analisi consecutive riguardo ai temi di ricerca: 1. rigenerazione endoteliale, 2. infiammazione 3. difesa tumorale e 4. funzione cognitiva. Una proposta di ricerca aggiuntiva ("Sachbehilfeantrag") sarà presentata per chiarire i meccanismi traslazionali specifici (cioè, stimolazione da esercizio delle cellule natural killer per la difesa tumorale clinica) e richiedere finanziamenti aggiuntivi per le analisi. Una proposta di ricerca aggiuntiva ("Sachbeihilfeantrag") sarà presentata per chiarire i meccanismi traslazionali specifici e richiedere finanziamenti aggiuntivi per le analisi.

Metodi contro il bias

L'arruolamento dei soggetti è consecutivo (cioè, nessun campione di convenienza). Il bias di selezione è minimizzato dall'assegnazione casuale con rapporto 1:1 stratificato per entità tumorale come segue:

1. Tratto GI superiore => esofagectomia, gastrectomia transiatale
2. Tratto GI inferiore => esenterazione pelvica, chirurgia citoriduttiva, resezione del retto
3. Chirurgia epato-pancreato-biliare (HPB) => epatectomia, pancreatectomia

La procedura di randomizzazione si basa su blocchi permutati di lunghezza variabile ed è implementata come un servizio Internet centrale 24/7 (cioè, ALEA, FormsVision BV, Abcoude, NL). Il bias di performance è minimizzato seguendo attentamente il protocollo di studio e il monitoraggio continuo dell'aderenza. Sarà eseguito il single-blinding dello statistico che analizza i dati. Il bias di attrito è minimizzato dalla fornitura di cure mediche eccellenti e gratuite e dalla gestione dei soggetti da parte di personale di studio dedicato e addestrato. Il bias di rilevazione è minimizzato da un'attenta standardizzazione e mascheramento della valutazione degli esiti per quanto possibile. La misurazione delle misure di esito chiave (complicanze, LOICUS, HLOS, DAH-30) è a basso rischio di bias.

Dimensioni campionarie proposte / calcoli di potenza

Assumiamo una percentuale di pazienti con almeno una complicanza postoperatoria Clavien-Dindo grado III del 35% nel gruppo di controllo (CON) (basata sulla letteratura e sui nostri dati pilota/ vedi Tabella 3) e una riduzione relativa del 40% basata sull'intervento sperimentale di preabilitazione (EXP), quindi una riduzione assoluta di 14 punti percentuali al 21% (EXP). Questa sembra un'ipotesi cautelativa poiché Barberan-Garcia et al.48 riportano una riduzione relativa del 50%. Assumendo una potenza dell'80% a un livello di significatività bilaterale del 5%, il test chi-quadrato di Pearson richiede n=161 soggetti per gruppo, cioè, n=322 soggetti in totale (Stata/SE 16.1, StataCorp LLC, College Station, TX, USA). Assumendo ulteriormente un'attrito del 20% (ad esempio, dovuto a inaderenza, interruzione della preabilitazione, perdita al follow-up) n=403 (≈322/0.8) soggetti devono essere arruolati e randomizzati in totale (da analizzare secondo l'intention-to-treat). Assumiamo che gli effetti cluster dovuti al terapista o al medico siano trascurabili per il calcolo della potenza, tuttavia saranno esplorati nell'analisi statistica.

Aderenza / tasso di perdita al follow-up

Ci aspettiamo che i pazienti accolgano favorevolmente il test di esercizio gratuito prima dell'intervento per scoprire a quale livello di capacità fisiologica iniziano il loro percorso perioperatorio. Il gruppo di intervento riceve un piano di esercizio individualizzato, motivante e meno dispendioso in termini di tempo. Inoltre, il tipo di programma di esercizio (allenamento a intervalli) è amichevole per il paziente e sarà adattato alla sua capacità fisica. Tuttavia, anticipiamo un tasso di abbandono del 20% della nostra coorte di studio (ad esempio, dovuto a inaderenza, interruzione della preabilitazione) e abbiamo adeguato di conseguenza la dimensione del campione.

8.10 Fattibilità del reclutamento / accesso alla popolazione di studio

Essendo grandi ospedali universitari, i quattro siti di studio inclusi (Colonia, Berlino, Magonza e Tubinga) eseguono un numero sufficiente di interventi chirurgici (250-300 casi di chirurgia addominale maggiore per anno per sito di studio) per reclutare abbastanza pazienti per la dimensione campionaria proposta (n=403). Inoltre, è anticipato un numero sufficiente di complicanze postoperatorie nella nostra coorte di studio giustificato sulla base di dati clinici (n=663, 2016-2020) per pazienti sottoposti a esofagectomia presso l'Ospedale Universitario di Colonia. Tenendo conto che è un centro ad alto volume con alta esperienza, ancora il 50% dei pazienti sottoposti a esofagectomia ha subito una complicanza Clavien-Dindo ≥III.

Sono riassunti di seguito i tipi di chirurgia inclusi e i loro tassi di complicanze rappresentativi come descritti in letteratura. Aggressione chirurgica alta (50% tasso di complicanze): cioè, esofagectomia, pancreaticoduodenectomia, gastrectomia transiatale. Aggressione chirurgica intermedia (30% tasso di complicanze): cioè, bypass gastrico, colectomia totale, resezione rettale, resezione epatica maggiore, resezione pancreatica. Aggressione chirurgica minore (10% tasso di complicanze): gastrectomia parziale, gastrectomia a manica, resezione colica segmentaria, resezione epatica minore, complicanze Clavien-Dindo grado III-V sono descritte entro il 10% dopo resezione epatica e il 38% dopo pancreatectomia, quindi un numero abbastanza elevato di complicanze grado III-V può essere atteso nella nostra coorte di studio per garantire la fattibilità del nostro endpoint di studio. Sappiamo da studi precedenti che il tipo di esercizio preoperatorio che sarà condotto in questo studio è divertente e adeguatamente adottato alla forma fisica del paziente.