百里醌围绕即刻种植体 (Thymoquinone)

即刻种植牙因其优势（包括治疗时间短、更好地保留牙槽骨体积和改善美学效果）而在替代拔除牙齿方面受到欢迎。 然而，即刻种植的成功很大程度上取决于实现最佳骨结合，即活骨与负重种植体表面之间的直接结构和功能连接。 种植体表面特性、手术技术和患者特定变量（包括骨质量）等因素会影响这一过程。

广泛的研究旨在增强骨-种植体接触（BIC），这是成功骨结合的关键因素。 策略包括改变种植体表面形态和应用生物活性剂，两者都旨在改善BIC并支持长期种植体整合。

许多临床前和临床研究记录了在存在稳定血凝块的情况下小于2毫米的水平间隙再生，但当种植体周围间隙距离超过2毫米时，应使用骨移植物来封闭这种骨缺损。

草药因其有益、更安全、综合作用、成本降低和副作用最小而在口腔和牙周病治疗中受到研究人员的关注。Nigella sativa（NS）被称为“黑籽”，是一种生长在中东、一些亚洲和地中海国家的植物花朵。

百里香醌（TQ）是NS的主要生物活性成分之一，因其抗氧化、抗菌、镇痛、抗炎、降压、抗组胺、降血糖、肝保护、抗癌和免疫激活特性而具有宝贵的治疗效果。 考虑到TQ的抗炎、抗菌和抗氧化特性，它可能在预防牙周病的发生、进展和治疗中发挥重要作用。

NS及其活性成分TQ已用于治疗高血压、癌症、类风湿性关节炎、糖尿病、支气管哮喘、高血压、肥胖、贝赫切特病、肝损伤和其他代谢及自身免疫性疾病。 TQ被发现是NS治疗效果的原因。

NS和TQ在多种口腔疾病和状况（如龋齿、根管内用药、口腔溃疡、粘膜炎、伤口愈合、拔牙后骨愈合、口腔癌、牙龈和牙周病）中显示出丰富的治疗特性。 多项研究调查了TQ在牙周病相关环境中的效果及其对牙周治疗的潜在益处的作用方式。 这些包括体外研究、体内（动物）研究和临床研究（RCTs）。

TQ在牙周病中的作用方式是通过抑制炎性细胞因子（IL-1b、IL-6、TNF-α、PGE）、激活IL-10和抑制NO来发挥抗炎和抗氧化活性。 抗菌特性通过抑制细菌耐药性和破坏细菌膜实现。 干细胞调节效应通过激活干细胞迁移和干细胞免疫调节以及这些丰富天然化合物的潜在再生机制实现。

不同研究评估了不同凝胶材料在即刻种植体周围的效果，如褪黑素和透明质酸凝胶、即刻种植体周围局部维生素D和辛伐他汀凝胶。

据我们所知，尚无人体研究评估TQ在管理即刻种植体周围间隙距离方面的效果。 因此，本研究旨在临床和影像学上评估局部TQ凝胶在即刻种植体周围的效果。

研究目的 主要结果：临床和影像学评估TQ水凝胶在即刻种植体周围的效果。

次要结果：临床和影像学比较TQ水凝胶与骨移植物在种植体周围的效果，与仅使用骨移植物进行比较。

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患者与方法

研究设计：

这项随机对照临床试验将在44名患者中进行。 所有患者将从口腔医学、口腔诊断和牙周病科门诊中选择。 明亚大学牙科学院。

样本量计算：

样本量使用G*Power（版本3.1.9.7）计算，用于ANCOVA（固定效应，包括主效应和交互作用），比较两组同时调整一个协变量。 假设效应大小f=0.56（部分），采用两组设计，α水平（α）为0.05，功效（1-β）为0.95，所需总样本量为44名参与者，每组22名参与者。 在此样本量下，分母自由度将为41（计算为总N、组数、协变量数：44-2-1=41）。 此设置允许在考虑协变量的同时有足够的功效检测效应。

完整治疗计划将向所有患者解释，包括详细步骤、风险和预期结果，并在进入研究前获得其完整签署的同意书。 研究将遵守国际协调会议良好临床实践指南、赫尔辛基宣言和明亚大学牙科学院研究伦理委员会制定的规则。

研究组和随机化 研究将包括44个即刻种植体，替代无法修复的后牙。 患者使用http://www.randomizer.org随机平均分配到两组。 第一组（对照组）：22个种植体将在拔牙后立即植入，使用异种移植物。

第二组（研究组）：22个种植体将在拔牙后立即植入，结合异种移植物和TQ凝胶。

术前阶段 临床检查 将收集每位患者的个人数据，包括姓名、年龄、性别、职业和联系信息。

将获取详细的医疗和牙科病史，以排除可能对种植体稳定性产生负面影响的状况或习惯。

将评估口腔卫生，患者将转诊至口腔医学和牙周病科进行洁治和抛光。 将评估咬合以确保正确对齐和接触。

将向每位患者解释手术过程和潜在并发症（如出血、疼痛、肿胀、种植体失败）。 照片和随访X射线将用于记录和监测愈合情况。 收集这些数据以确保每位患者符合纳入标准。

TQ凝胶制备：

TQ负载的囊泡将使用乙醇注射法制备（Mostafa等人）。 配方由Span 60、胆固醇、PEG 4000和TQ按重量比90:35:5:10组成。 对于代表性批次，将使用90毫克Span 60、35毫克胆固醇、5毫克PEG 4000和20毫克TQ。 Span 60和胆固醇将溶解在5毫升无水乙醇（有机相）中，并在60-70°C的水浴中轻轻加热搅拌，直到获得澄清溶液。 同时，PEG 4000将溶解在10毫升预热的磷酸盐缓冲盐水（PBS，pH 7.4）中制备水相，水相将保持在与有机相相同的温度。

乙醇脂质溶液将在连续磁力搅拌（800 rpm）下以约0.5-1毫升/分钟的速度缓慢注入水相，同时保持温度在60-70°C。 注射完成后，搅拌将继续额外20分钟以确保适当囊泡形成。 残留乙醇随后通过减压旋转蒸发去除，直到溶剂残留可忽略不计。 所得囊泡分散体随后在冰浴中使用水浴超声仪超声处理2分钟，以减小粒径并实现均匀分布。 百里香醌将使用后插入方法封装到囊泡中。 简而言之，TQ（20毫克）将溶解在2毫升乙醇中，并在搅拌下添加到预形成的囊泡悬浮液中，在37°C下孵育2小时。

未封装的百里香醌将通过超速离心在4°C下15000 rpm离心60分钟分离，收集的囊泡沉淀将重新悬浮在PBS中至原始体积。 纯化的百里香醌囊泡将在4°C下避光储存，直到进一步表征。

封装效率（EE%）通过使用验证的UV-VIS方法定量纯化后上清液中游离百里香醌的量来确定。 检测波长将设置为254纳米。 EE%将使用方程EE%=[(Wt-Wf)/Wt]×100计算，其中Wt是添加的总百里香醌，Wf是上清液中检测到的游离药物量。

制备的囊泡将使用动态和电泳光散射技术（DLS/ELS）在25°C下表征其平均粒径、多分散指数（PDI）和Zeta电位。 测量前样品在PBS中稀释20-100倍。 每次测量将进行三次，结果以平均值±标准差表示。 囊泡的表面形态将通过扫描电子显微镜（SEM）检查。 一滴稀释的囊泡分散体将置于铝桩上，在真空下风干，溅射涂覆薄层金-钯（约5纳米），并在5-15 kV加速电压下成像。

将进行光稳定性研究以评估TQ在囊泡系统中的光稳定性。 游离药物和囊泡分散体的等分试样（各5毫升）将储存在透明玻璃瓶中暴露于UV光下，温度为25±2°C，并在预定时间间隔进行药物含量分析。 TQ剩余百分比将随时间绘制以评估囊泡的光稳定性。

手术阶段：

1. 手术程序将遵循严格的感染控制协议进行。 患者将被指示使用0.1%氯己定（Hexitol antiseptic mouthwash，Arabian Drug Company (ADCO)，开罗，埃及）漱口，口周组织将用聚维酮碘（Betadine，Nile Co. for Pharma，开罗，埃及）消毒。
2. 局部麻醉将通过浸润或神经阻滞技术注射，使用4%盐酸阿替卡因与1:100,000肾上腺素（Artinibsa，Inibsa Dental SLU，西班牙）。
3. 将进行无创拔牙，保留牙槽骨。 将使用牙周探针评估拔牙窝和剩余骨的尺寸，此外测量拔除牙根的宽度和长度，以确保适当的种植体选择。 将进行测量以确认与计划种植体尺寸的兼容性并确保正确放置。
4. 骨钻孔遵循标准化协议，使用顺序钻头并在充分冲洗下使用适当的扭矩和速度。
5. 在对照组中，种植体放置后将在种植体表面和骨钻孔部位应用异种移植物。

而在研究组中，将围绕种植体插入与TQ凝胶混合的异种移植物。

术后阶段：- 术后指导 手术后，患者将收到详细的术后护理指导和处方药物，包括Cataflam 50毫克片剂（双氯芬酸钾）一种非甾体抗炎药，每天两次服用4天，以及Hexitol漱口水（氯己定HCL 0.12%）一种抗菌漱口水，从手术后第二天开始每天两次使用7天。

术后评估 进行临床和影像学评估的检查者将对分组分配不知情。 随访预约将安排在第一周内，以及术后3个月和6个月。 每次访问期间，将评估以下参数：

1. 临床评估：

   将在基线和6个月时记录探诊深度和出血指数测量值，以评估种植体周围软组织愈合情况。 疼痛水平将在术后第1、3和7天使用视觉模拟量表（VAS）评估。

2. 影像学评估：

将在（基线）即刻种植体放置（IIP）前进行锥形束计算机断层扫描（CBCT）以评估骨唇侧板厚度，患者将在种植体放置后6个月暴露于另一次CBCT以评估骨唇侧板厚度的变化。 骨厚度读数将在三个不同水平测量：种植体平台（T0）、2毫米（T1）和（T2）4毫米以及牙槽嵴骨丢失或边缘骨丢失。 统计分析 数据将使用SAS JMP统计软件版本17.2进行分析和可视化。 描述性统计将以平均值±标准差表示。 为了在每个单独时间点比较对照组和研究组之间的结果，将进行独立Student's T检验。 每个时间点将被分析。