评估新型放射性药物铽-161 DOTATATE在转移性神经内分泌肿瘤中的安全性和有效性研究 (TENET)
铽-161 DOTATATE在转移性神经内分泌肿瘤中的应用：安全性与疗效评估
研究概览
详细说明
靶向放射性核素治疗（TRT）是一种核医学技术，利用对肿瘤细胞表面受体或抗原具有高亲和力的放射性药物（RPs）来实现治疗效果。 与外部束放射治疗（EBRT）相比，TRT造成的附带损伤更少，因为RPs被肿瘤及其转移灶选择性摄取，向癌细胞提供高剂量辐射，同时最小化对正常组织的剂量。NETTER-1和2试验已确立镥-177（Lu-177）DOTATATE肽受体放射性核素治疗（PRRT）作为转移性高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的一线TRT。
虽然镥-177作为一种放射性同位素是安全的，并由BARC本土生产，但最近该同位素的全球短缺导致了铽-161（Tb-161）的开发。 铽-161与镥-177属于同一镧系元素家族，并提供相同的物理特性。
Tb-161优于Lu-177之处源于其发射俄歇电子（AE）的基本特性。(4) 核医学或放射肿瘤学中放射性同位素最重要的特性是线性能量转移和范围；这些分别是决定目标细胞和正常细胞损伤的因素。 与β发射（如Lu-177）相比，AE在靠近细胞核发射时，尤其是当掺入DNA时，对癌细胞最具致命性。 AE通过直接作用和通过水辐射分解间接作用导致DNA损伤。 AE还可以通过破坏细胞膜并产生更具针对性和致命性的效果来杀死目标癌细胞。 此外，重要的是，由于这种能量的传递范围相对于β发射体较短，因此旁观者和交叉火力效应可忽略不计，从而不会对周围细胞造成损害。
蒙特卡洛模拟：Larauze等人使用CELLDOSE进行了模拟评估吸收剂量，CELLDOSE是一个自制的蒙特卡洛轨迹结构代码，用于模拟电子在水中的传输，基于描述弹性散射、电子激发和电离的微分和总相互作用截面。 评估了细胞核和细胞膜（在核内放射性核素位置的情况下，仅评估了核吸收剂量）的吸收剂量。 在这个肿瘤簇模型中，当所有细胞都被靶向时，根据放射性核素的位置，Tb-161比Lu-177提供了2至3倍更高的核吸收剂量，同时也提供了2至6倍更高的细胞膜吸收剂量。 电离辐射与细胞膜的相互作用诱导鞘磷脂水解为神经酰胺，启动细胞凋亡。
Spoormans等人进行了细胞剂量测定以量化细胞核的吸收剂量，并比较剂量-反应曲线以评估Tb-161和Lu-177之间体外相对生物有效性的差异。 (7) 在饱和受体结合下，Tb-161-DOTATATE比其Lu-177标记的对应物分别向细胞核提供了3.6倍更高的剂量。 这种增加的核吸收剂量主要归因于Tb-161额外发射的内转换电子。
Verberg等人通过在成人人体模型上计算肿瘤以及正常生物分布的非靶器官的辐射吸收剂量，对Lu-177 DOTATATE和Tb-161 DOTATATE进行了比较剂量分析。 用Tb-161替代Lu-177导致每单位活度向肿瘤组织（在10克肿瘤中：分别为2.9 Gy/GBq和4.1 Gy/GBq）以及剂量限制性非靶组织（肾脏：39%（分别为0.73 Gy/GBq和1.01 Gy/GBq），骨髓：42%（分别为0.04 Gy/GBq和0.06 Gy/GBq））的递送剂量增加40%。
首次人体研究：在通过细胞存活和剂量学研究合格后，Baum等人在2名患者中使用了Tb-161 DOTATATE，一名患有副神经节瘤，另一名患有转移性神经内分泌肿瘤，两人均对Lu-177 DOTATATE治疗无效。 患者正式同意接受此治疗，并按照标准PRRT方案给予Tb-161 DOTATATE。 获取的治疗后SPECT/CT图像显示示踪剂在所需肿瘤位置定位。 在Tb-161-DOTATATE给药期间、给药后立即或随访复查中，患者未观察到或报告任何不良事件或生命参数变化。 根据不良事件通用术语标准，在Tb-161-DOTATATE给药后的后续随访中，相关实验室值（血液学、肾脏和肝脏面板）未出现临床显著变化。
TMH和ACTREC核医学科已获得原子能监管委员会（AERB）的批准，并已基于同情使用原则，用Tb-161 DOTATATE治疗了2名对Lu-177 DOTATATE无效的转移性NET患者。
因此，研究者希望在Lu-177 DOTATATE PRRT治疗后显示疾病进展的转移性NET患者中研究Tb-161 DOTATATE的安全性和有效性。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Sushil Yadav, MSc
- 电话号码：7019 912224177000
- 邮箱：sushilyadav.crc@gmail.com
研究联系人备份
- 姓名：Ameya Puranik, DNB
- 电话号码：+919619811125
- 邮箱：ameya2812@gmail.com
学习地点
-
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Maharashtra
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Mumbai、Maharashtra、印度、400012
- 招聘中
- Tata Memorial Hospital, Mumbai, India
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首席研究员：
- Ameya Puranik, DNB
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接触：
- Ameya Puranik, DNB
- 电话号码：919619811125
- 邮箱：ameya2812@gmail.com
-
接触：
- Farkhanda Khan, MSc
- 电话号码：7151 912224177000
- 邮箱：khanfarkhanda1998@gmail.com
-
Navi Mumbai、Maharashtra、印度、410210
- 招聘中
- Advanced Centre for Treatment, Research and Education in Cancer (ACTREC)
-
接触：
- Ameya Puranik, DNB
- 电话号码：09619811125
- 邮箱：ameya2812@gmail.com
-
接触：
- Farkhanda Khan, MSc
- 电话号码：7666875620
- 邮箱：khanfarkhanda1998@gmail.com
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 男性或女性，年龄大于18岁
- 组织病理学诊断为高分化的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）
- Ga-68-DOTANOC PET/CT阳性，Krennings评分≥3
- 局部晚期/不可手术疾病或转移性疾病
- 接受Lu-177 DOTATATE PRRT治疗后显示疾病进展的患者
- 卡氏功能状态评分至少60分或ECOG体能状态评分≤2
- 预期寿命大于6个月
排除标准：
- 血清肌酐水平高于1.6 mg/dl或肌酐清除率低于50 ml/min
- 血红蛋白水平低于8.0 g/dL
- 红细胞计数低于300,000/立方毫米
- 白细胞计数低于2000/立方毫米
- 血小板计数低于75,000/立方毫米
- 总胆红素水平高于正常范围上限的3倍
- 血清白蛋白水平>3.0 g/dl
- 妊娠期和哺乳期
- 患有并发恶性肿瘤的患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：铽-161 DOTATATE PRRT
每6-8周施用7.4 GBq铽161 DOTATATE的肽受体放射性核素治疗
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俄歇发射体肽受体放射性核素疗法
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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疾病控制率
大体时间：4-6周
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疾病控制率将作为主要终点进行测量。
它是指在Ga-68 DOTATATE PET/CT上达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者百分比。
实体瘤的疗效评估将采用RECIST 1.1标准进行。
经过一次Tb-161治疗后未出现疾病进展（非PD）的患者将有资格接受第二次治疗。
达到完全缓解且无可测量残留病灶的患者将不再接受第二次治疗。
经过一个周期的Tb-161 DOTATATE治疗后出现疾病进展的患者将不再继续参与本研究。
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4-6周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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生活质量评估
大体时间：在每次治疗前、治疗后4周和8周。
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使用EORTC QLQ C30进行的临床与生活质量评估
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在每次治疗前、治疗后4周和8周。
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安全性评估
大体时间：每次治疗后2周、4周和6周
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每次访视时，研究者将评估受试者以确定是否发生任何不良事件。
每次治疗后第2周、第4周和第6周将进行全血细胞计数、肝功能检查、肾功能检查和血清电解质检测。
不良事件可通过直接观察、受试者主动报告或在每次研究访视时询问受试者来发现。
研究者将评估所有实验室值的临床意义。
研究者认为具有临床意义的所有基线后异常实验室值将记录为不良事件。
将使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第5版对每个治疗周期期间和之后的不良事件进行分类和严重程度分级。
为确保客观报告并根据公认的国际指南报告试验数据，将使用CTCAE对所有事件进行分级，无论其归因如何。
将记录每种观察到毒性的最高等级。
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每次治疗后2周、4周和6周
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使用QLQ-GI.NET21问卷进行生活质量评估
大体时间：治疗前、每次治疗后4周及8周。
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采用EORTC QLQ-GI.NET21进行临床与生活质量评估
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治疗前、每次治疗后4周及8周。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Ameya Puranik, DNB、Tata Memorial Hospital, Mumbai
出版物和有用的链接
一般刊物
- Baum RP, Singh A, Kulkarni HR, Bernhardt P, Ryden T, Schuchardt C, Gracheva N, Grundler PV, Koster U, Muller D, Prohl M, Zeevaart JR, Schibli R, van der Meulen NP, Muller C. First-in-Humans Application of 161Tb: A Feasibility Study Using 161Tb-DOTATOC. J Nucl Med. 2021 Oct;62(10):1391-1397. doi: 10.2967/jnumed.120.258376. Epub 2021 Feb 5.
- Verburg FA, de Blois E, Koolen S, Konijnenberg MW. Replacing Lu-177 with Tb-161 in DOTA-TATE and PSMA-617 therapy: potential dosimetric implications for activity selection. EJNMMI Phys. 2023 Nov 10;10(1):69. doi: 10.1186/s40658-023-00589-w.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他研究编号
- TMCIEC4940
- REF/2026/01/120894 (其他标识符：Clinical Trial Registry of India)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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