Undersøgelse af sikkerhed og effektivitet af den nye radiopharmakon Terbium-161 DOTATATE ved metastatiske neuroendokrine tumorer (TENET)

Målrettet radionuklideterapi (TRT) er en nuklearmedicinsk teknik, der anvender radiopharmaka (RP'er) med høj affinitet til receptorer eller antigener på overfladen af tumorceller for at opnå en terapeutisk effekt. TRT forårsager mindre kollateralskader end ekstern stråleterapi (EBRT), fordi RP'erne selektivt optages af tumorer og deres metastaser, hvilket leverer høje strålingsdoser til kræftceller og minimerer doser til normalt væv. NETTER-1 og 2-forsøg har allerede etableret PRRT (Peptid Receptor Radionuklideterapi) med Lutetium-177 (Lu-177) DOTATATE som første linjes TRT i metastatiske vel-differentierede gastro-enteropankreatiske neuroendokrine tumorer (GEP-NETs).

Mens Lu-177 som et radioisotop er sikkert og indfødt produceret af BARC, har den nylige globale mangel på dette isotop ført til udviklingen af Terbium-161 (Tb-161). Terbium-161 tilhører samme familie af Lanthanider som Lu-177 og tilbyder de samme fysiske egenskaber.

Overlegenheden af Tb-161 over Lu-177 udvikler sig fra dens grundlæggende egenskab ved emission af Auger-elektroner (AE).(4) De vigtigste egenskaber ved radioisotoper i Nuklearmedicin eller Stråleonkologi er lineær energioverførsel og rækkevidde; som er bestemmende for celleskade til målcellen og normal cellen, henholdsvis. Sammenlignet med beta-emissioner (som i Lu-177), er AE'er mest dødelige for kræftceller, når de udsendes nær cellekernen og især når de indlejres i DNA. AE'er forårsager DNA-skade både direkte og indirekte via vandradiolyse. AE'er kan også dræbe målrettede kræftceller ved at beskadige cellemembranen og producere mere målrettede og dødelige effekter. Desuden er det vigtige punkt, at da rækkevidden for levering af denne energi er relativt kortere sammenlignet med beta-emittere, er der derfor ubetydelig tilskuer- og krydsildseffekt, hvilket forårsager ingen skade på omkringliggende celler.

Monte-Carlo-simulationer: Larauze et al vurderede absorberede doser fra simulationer udført med CELLDOSE, som er en hjemmelavet Monte Carlo spor-struktur kode til at simulere transporten af elektroner i vand, baseret på differentiale og totale interaktions tværsnit, der beskriver elastisk spredning, elektronisk excitation og ionisering. Absorberede doser til cellekerner og cellemembraner (med en intranukleær radionuklidplacering, kun nukleære absorberede doser blev vurderet) blev vurderet. I denne tumorcluster-model, når alle celler var målrettede, og afhængigt af placeringen af radionuklidet, leverede Tb-161 en 2- til 3-gange højere nukleær absorberet dosis end Lu-177, men også 2- til 6-gange højere absorberede doser til cellemembraner. Interaktionen af ioniserende stråling med cellemembranen inducerer sfingomyelin hydrolyse til ceramid, hvilket initierer apoptose.

Spoormans et al udførte cellulær dosimetri for at kvantificere den absorberede dosis til cellekernen og sammenlignede dosis-responskurver for at evaluere forskelle i relativ biologisk effektivitet in vitro mellem Tb-161 og Lu-177. (7) Tb-161-DOTATATE leverede en 3,6 gange højere dosis til kernen, henholdsvis, end deres Lu-177-mærkede modstykker ved mættet receptorbinding. Denne øgede kerne-absorberede dosis var hovedsageligt på grund af den yderligere emission af interne konversionselektroner af Tb-161.

Verberg et al udførte en komparativ dosimetrisk analyse af Lu-177 DOTATATE og Tb-161 DOTATATE ved at beregne den strålingsabsorberede dosis til tumor såvel som ikke-målorganer af normal biodistribution, på voksne menneske fantommodeller. Substitutionen af Lu-177 med Tb-161 resulterer i en stigning i den leverede dosis pr. aktivitetsenhed til tumorvæv med 40% (i en 10 g tumor: 2,9 Gy/GBq og 4,1 Gy/GBq, henholdsvis) såvel som til dosisbegrænsende ikke-målvæv (nyrer: 39%(0,73 Gy/GBq og 1,01 Gy/GBq, henholdsvis), knoglemarv: 42% (0,04 Gy/GBq og 0,06 Gy/GBq, henholdsvis)

Første-i-mennesker-studier: Efter at have kvalificeret sig gennem celledød og dosimetristudier, brugte Baum et al Tb-161 DOTATATE i 2 patienter, en med paragangliom og en anden med metastatisk neuroendokrin tumor, som begge var refraktære over for Lu-177 DOTATATE-terapi. Patienterne gav formelt samtykke til at modtage denne behandling, og Tb-161 DOTATATE blev administreret efter standard PRRT-protokollen. Post-terapi SPECT/CT-billeder blev indhentet, som viste sporlokalisering på de ønskede tumorplaceringer. Ingen bivirkninger og ingen ændringer i vitale parametre blev observeret eller rapporteret af patienten under, umiddelbart efter eller ved opfølgning af patienten efter administration af Tb-161-DOTATATE. Ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events var der ingen klinisk signifikante ændringer i de relevante laboratorieværdier (hematologiske, nyre- og leverpanel) ved den efterfølgende opfølgning af patienten efter administration af Tb-161-DOTATATE.

Afdeling for Nuklearmedicin, TMH og ACTREC har allerede opnået godkendelse fra Atomic Energy Regulatory Board (AERB) og har behandlet 2 patienter med metastatisk NET på medfølende basis med Tb-161 DOTATATE, som var refraktære over for Lu-177 DOTATATE.

Forskerne ønsker derfor at undersøge sikkerheden og effektiviteten af Tb-161 DOTATATE i patienter med metastatisk NET, som har vist sygdomsprogression efter behandling med Lu-177 DOTATATE PRRT.