Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność nowego radiofarmaceutyku terb-161 DOTATATE w przerzutowych guzach neuroendokrynnych (TENET)

Ukierunkowana terapia radionuklidami (TRT) to technika medycyny nuklearnej, która wykorzystuje radiofarmaceutyki (RPs) o wysokim powinowactwie do receptorów lub antygenów na powierzchni komórek nowotworowych w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego. TRT powoduje mniejsze uszkodzenia uboczne niż zewnętrzna radioterapia wiązką (EBRT), ponieważ RPs są selektywnie wychwytywane przez guzy i ich przerzuty, dostarczając wysokie dawki promieniowania do komórek rakowych i minimalizując dawki dla zdrowych tkanek. Badania NETTER-1 i 2 już ustaliły PRRT (Terapię Radionuklidową Peptydowych Receptorów) z Lutetem-177 (Lu-177) DOTATATE jako pierwszą linię TRT w przerzutowych dobrze zróżnicowanych guzach neuroendokrynnych przewodu pokarmowo-trzustkowego (GEP-NETs).

Chociaż Lu-177 jako radioizotop jest bezpieczny i produkowany lokalnie przez BARC, ostatni globalny niedobór tego izotopu doprowadził do rozwoju Terbu-161 (Tb-161). Terb-161 należy do tej samej rodziny lantanowców co Lu-177 i oferuje te same właściwości fizyczne.

Przewaga Tb-161 nad Lu-177 wynika z jego podstawowej właściwości emisji elektronów Augera (AE).(4) Najważniejszymi cechami radioizotopów w medycynie nuklearnej lub onkologii radiacyjnej są liniowy przekaz energii i zasięg; które są odpowiednio wyznacznikami uszkodzeń komórek docelowych i normalnych. W porównaniu z emisjami beta (jak w Lu-177), AEs są najbardziej śmiertelne dla komórek rakowych, gdy są emitowane w pobliżu jądra komórkowego, a zwłaszcza gdy są wbudowane w DNA. AEs powodują uszkodzenia DNA zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio poprzez radiolizę wody. AEs mogą również zabijać docelowe komórki rakowe poprzez uszkadzanie błony komórkowej i wywoływanie bardziej ukierunkowanych i śmiertelnych efektów. Co więcej, ważnym punktem jest to, że ponieważ zasięg dostarczania tej energii jest stosunkowo krótszy w porównaniu z emiterami beta, efekt uboczny i efekt krzyżowy są znikome, nie powodując uszkodzeń otaczających komórek.

Symulacje Monte-Carlo: Larauze i in. ocenili pochłonięte dawki z symulacji przeprowadzonych za pomocą CELLDOSE, który jest domowym kodem śledzenia struktury Monte Carlo do symulacji transportu elektronów w wodzie, opartym na różnicowych i całkowitych przekrojach czynnych opisujących rozpraszanie sprężyste, wzbudzenie elektronowe i jonizację. Oceniono pochłonięte dawki do jąder komórkowych i błon komórkowych (z lokalizacją radionuklidu wewnątrzjądrową, oceniono tylko dawki pochłonięte przez jądra). W tym modelu skupiska guza, gdy wszystkie komórki były celowane, i w zależności od lokalizacji radionuklidu, Tb-161 dostarczał 2- do 3-krotnie wyższych dawek pochłoniętych przez jądra niż Lu-177, ale także 2- do 6-krotnie wyższych dawek pochłoniętych przez błony komórkowe. Interakcja promieniowania jonizującego z błoną komórkową indukuje hydrolizę sfingomieliny do ceramidu, inicjując apoptozę.

Spoormans i in. przeprowadzili dozymetrię komórkową w celu ilościowego określenia pochłoniętej dawki do jądra komórkowego i porównali krzywe dawka-odpowiedź, aby ocenić różnice w względnej skuteczności biologicznej in vitro między Tb-161 a Lu-177. (7) Tb-161-DOTATATE i dostarczył odpowiednio 3,6 razy wyższą dawkę do jądra niż ich odpowiedniki znakowane Lu-177 przy nasyconym wiązaniu receptora. Ta zwiększona dawka pochłonięta przez jądro była głównie spowodowana dodatkową emisją elektronów konwersji wewnętrznej przez Tb-161.

Verberg i in. przeprowadzili porównawczą analizę dozymetryczną Lu-177 DOTATATE i Tb-161 DOTATATE, obliczając pochłoniętą dawkę promieniowania dla guza oraz narządów niebędących celem normalnej biodystrybucji, na modelach fantomów dorosłego człowieka. Zastąpienie Lu-177 przez Tb-161 skutkuje wzrostem dostarczonej dawki na jednostkę aktywności do tkanki guza o 40% (w guzie 10 g: odpowiednio 2,9 Gy/GBq i 4,1 Gy/GBq) oraz do tkanek niebędących celem, ograniczających dawkę (nerki: 39% (0,73 Gy/GBq i 1,01 Gy/GBq, odpowiednio), szpik kostny: 42% (0,04 Gy/GBq i 0,06 Gy/GBq, odpowiednio)).

Badania Pierwsze u Ludzi: Po kwalifikacji przez badania przeżywalności komórek i dozymetrii, Baum i in. użyli Tb-161 DOTATATE u 2 pacjentów, jednego z przyzwojakiem i drugiego z przerzutowym guzem neuroendokrynnym, obaj byli oporni na terapię Lu-177 DOTATATE. Pacjenci formalnie wyrazili zgodę na otrzymanie tego leczenia, a Tb-161 DOTATATE podano zgodnie ze standardowym protokołem PRRT. Po terapii uzyskano obrazy SPECT/CT, które wykazały lokalizację znacznika w pożądanych lokalizacjach guza. Nie zaobserwowano ani nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych ani zmian parametrów życiowych przez pacjenta podczas, bezpośrednio po lub podczas kontrolnej wizyty pacjenta po podaniu Tb-161-DOTATATE. Zgodnie ze Wspólną Terminologią Kryteriów Zdarzeń Niepożądanych, nie było klinicznie istotnych zmian w odpowiednich wartościach laboratoryjnych (panel hematologiczny, nerkowy i wątrobowy) podczas kolejnej obserwacji pacjenta po podaniu Tb-161-DOTATATE.

Oddział Medycyny Nuklearnej, TMH i ACTREC już uzyskał zgodę od Rady Regulacyjnej Energii Atomowej (AERB) i leczył 2 pacjentów z przerzutowym NET na zasadach współczucia za pomocą Tb-161 DOTATATE, którzy byli oporni na Lu-177 DOTATATE.

Badacze chcieliby zatem zbadać bezpieczeństwo i skuteczność Tb-161 DOTATATE u pacjentów z przerzutowym NET, którzy wykazali progresję choroby po leczeniu PRRT z Lu-177 DOTATATE.