Studie for å vurdere sikkerheten og effekten av den nye radiologiske medisinen Terbium-161 DOTATATE i metastatiske neuroendokrine svulster (TENET)

Målrettet radionuklidterapi (TRT) er en nukleærmedisinsk teknikk som bruker radiofarmaka (RPs) med høy affinitet til reseptorer eller antigener på overflaten av kreftceller for å oppnå en terapeutisk effekt. TRT forårsaker mindre kollateralskade enn ekstern stråleterapi (EBRT) fordi RPs selektivt tas opp av svulster og deres metastaser, og leverer høye doser stråling til kreftceller mens dosene til normalt vev minimeres.NETTER-1 og 2-studier har allerede etablert PRRT (Peptidreseptorradionuklidterapi) med Lutetium-177 (Lu-177) DOTATATE som førstelinje TRT i metastatiske veldifferensierte gastro-enteropankreatiske neuroendokrine svulster (GEP-NETs).

Mens Lu-177 som et radioisotop er trygt og produsert innenlands av BARC, har den nylige globale mangel på dette isotopet ført til utvikling av Terbium-161 (Tb-161). Terbium-161 tilhører samme familie av lantanider som Lu-177 og tilbyr de samme fysiske egenskapene.

Overlegenheten til Tb-161 over Lu-177 utvikler seg fra dens grunnleggende egenskap ved utslipp av Auger-elektroner (AE).(4) De viktigste egenskapene til radioisotoper i nukleærmedisin eller stråleonkologi er lineær energioverføring og rekkevidde; som er bestemmende for celleskade til målcellen og normal celle, henholdsvis. Sammenlignet med beta-utslipp (som i Lu-177), er AEs mest dødelige for kreftceller når de slippes ut nær cellekjernen og spesielt når de inkorporeres i DNA. AEs forårsaker DNA-skade både direkte og indirekte via vannradiolyse. AEs kan også drepe målrettede kreftceller ved å skade cellemembranen og produsere mer målrettede og dødelige effekter. Dessuten er det viktige poenget at siden rekkevidden for levering av denne energien er relativt kortere sammenlignet med beta-strålere, er det derfor ubetydelig omstendighets- og kryssild-effekt, og forårsaker dermed ingen skade på omkringliggende celler.

Monte-Carlo-simuleringer: Larauze et al vurderte absorberte doser fra simuleringer utført med CELLDOSE, som er en hjemmelaget Monte Carlo sporstrukturkode for simulering av transport av elektroner i vann, basert på differensielle og totale interaksjons tverrsnitt som beskriver elastisk spredning, elektronisk eksitasjon og ionisering. Absorberte doser til cellekjerner og cellemembraner (med en intranukleær radionuklidlokalisering, bare nukleære absorberte doser ble vurdert) ble vurdert. I denne svulsterklynge-modellen, når alle celler ble målrettet, og avhengig av plasseringen av radionuklidet, leverte Tb-161 2- til 3-ganger høyere nukleære absorberte doser enn Lu-177, men også 2- til 6-ganger høyere absorberte doser til cellemembraner. Interaksjon av ioniserende stråling med cellemembranen inducerer sfingomyelin hydrolyse til ceramid, som initierer apoptose.

Spoormans et al utførte cellulær dosimetri for å kvantifisere den absorberte dosen til cellekjernen og sammenlignet dose-responskurver for å evaluere forskjeller i relativ biologisk effektivitet in vitro, mellom Tb-161 og Lu-177. (7) Tb-161-DOTATATE leverte henholdsvis 3,6 ganger høyere dose til kjernen enn deres Lu-177-merkede motparter på mettet reseptorbinding. Denne økte kjernabsorberte dosen var hovedsakelig på grunn av det ekstra utslippet av interne konversjonselektroner av Tb-161.

Verberg et al gjorde en komparativ dosimetrisk analyse av Lu-177 DOTATATE og Tb-161 DOTATATE ved å beregne den strålingsabsorberte dosen til svulst så vel som ikke-målorganer av normal biodistribusjon, på voksne menneskelige fantommodeller. Substitusjonen av Lu-177 med Tb-161 resulterer i en økning i den leverte dosen per aktivitetsenhet til svulstvev med 40% (i en 10 g svulst: 2,9 Gy/GBq og 4,1 Gy/GBq, henholdsvis) så vel som til dosebegrensende ikke-målvev (nyrer: 39%(0,73 Gy/GBq og 1,01 Gy/GBq, henholdsvis), beinmarg: 42% (0,04 Gy/GBq og 0,06 Gy/GBq, henholdsvis)

Første-på-mennesker-studier: Etter å ha kvalifisert seg gjennom cellesurvival og dosimetristudier, brukte Baum et al Tb-161 DOTATATE på 2 pasienter, en med paragangliom og en annen med metastatisk neuroendokrin svulst, som begge var refraktære for Lu-177 DOTATATE-terapi. Pasienter samtykket formelt til å motta denne behandlingen og Tb-161 DOTATATE ble administrert etter standard PRRT-protokoll. Post-terapi SPECT/CT-bilder ble innhentet som viste sporlokalisering på ønskede svulstlokaliseringer. Ingen bivirkninger og ingen endringer i vitale parametere ble observert eller rapportert av pasienten under, umiddelbart etter eller ved oppfølgingsgjennomgang av pasienten etter administrasjon av Tb-161-DOTATATE. I henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events, var det ingen klinisk signifikante endringer i de relevante laboratorieverdiene (hematologisk, nyre- og leverpanel) ved den påfølgende oppfølgingen av pasienten etter administrasjon av Tb-161-DOTATATE.

Avdeling for nukleærmedisin, TMH og ACTREC har allerede fått godkjenning fra Atomic Energy Regulatory Board (AERB), og har behandlet 2 pasienter med metastatisk NET på medfølelsesbasis med Tb-161 DOTATATE, som var refraktære for Lu-177 DOTATATE.

Forskerne ønsker derfor å studere sikkerheten og effektiviteten til Tb-161 DOTATATE hos pasienter med metastatisk NET som har vist sykdomsprogresjon etter behandling med Lu-177 DOTATATE PRRT.