Estudio para evaluar la seguridad y eficacia del nuevo radiofármaco Terbio-161 DOTATATE en tumores neuroendocrinos metastásicos (TENET)

La terapia con radionúclidos dirigida (TRT) es una técnica de medicina nuclear que utiliza radiofármacos (RPs) con alta afinidad por receptores o antígenos en la superficie de las células tumorales para lograr un efecto terapéutico. La TRT causa menos daño colateral que la radioterapia de haz externo (EBRT) porque los RPs son absorbidos selectivamente por los tumores y sus metástasis, administrando altas dosis de radiación a las células cancerosas y minimizando las dosis a los tejidos normales. Los ensayos NETTER-1 y 2 ya han establecido la PRRT (Terapia con Radionúclidos de Receptores de Péptidos) con Lutecio-177 (Lu-177) DOTATATE como la primera línea de TRT en tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos metastásicos bien diferenciados (GEP-NETs).

Si bien el Lu-177 como radioisótopo es seguro y producido localmente por BARC, la reciente escasez global de este isótopo ha llevado al desarrollo del Terbio-161 (Tb-161). El Terbio-161 pertenece a la misma familia de lantánidos que el Lu-177 y ofrece las mismas características físicas.

La superioridad del Tb-161 sobre el Lu-177 surge de su propiedad básica de emisión de electrones Auger (AE). (4) Las características más importantes de los radioisótopos en Medicina Nuclear u Oncología Radioterápica son la transferencia lineal de energía y el alcance; que son determinantes del daño celular a la célula diana y a la célula normal, respectivamente. En comparación con las emisiones beta (como en el Lu-177), los AEs son más letales para las células cancerosas cuando se emiten cerca del núcleo celular y especialmente cuando se incorporan al ADN. Los AEs causan daño en el ADN tanto directamente como indirectamente a través de la radiólisis del agua. Los AEs también pueden matar células cancerosas diana dañando la membrana celular y produciendo efectos más dirigidos y letales. Además, el punto importante es que, dado que el alcance de la entrega de esta energía es relativamente más corto en comparación con los emisores beta, por lo tanto, hay un efecto espectador y de fuego cruzado insignificante, sin causar daño a las células circundantes.

Simulaciones de Monte-Carlo: Larauze et al evaluaron las dosis absorbidas a partir de simulaciones realizadas con CELLDOSE, que es un código de estructura de pista de Monte Carlo casero para simular el transporte de electrones en agua, basado en secciones transversales de interacción diferencial y total que describen la dispersión elástica, la excitación electrónica y la ionización. Se evaluaron las dosis absorbidas por los núcleos celulares y las membranas celulares (con una ubicación de radionúclido intranuclear, solo se evaluaron las dosis absorbidas nucleares). En este modelo de conglomerado tumoral, cuando todas las células fueron objetivo, y dependiendo de la ubicación del radionúclido, el Tb-161 administró dosis absorbidas nucleares de 2 a 3 veces mayores que el Lu-177, pero también dosis absorbidas de 2 a 6 veces mayores a las membranas celulares. La interacción de la radiación ionizante con la membrana celular induce la hidrólisis de la esfingomielina a ceramida, iniciando la apoptosis.

Spoormans et al realizaron dosimetría celular para cuantificar la dosis absorbida por el núcleo celular y compararon curvas dosis-respuesta para evaluar diferencias en la efectividad biológica relativa in vitro, entre el Tb-161 y el Lu-177. (7) El Tb-161-DOTATATE administró una dosis al núcleo 3,6 veces mayor, respectivamente, que sus contrapartes marcadas con Lu-177 en la unión al receptor saturada. Este aumento en la dosis absorbida por el núcleo se debió principalmente a la emisión adicional de electrones de conversión interna por el Tb-161.

Verberg et al realizaron un análisis dosimétrico comparativo de Lu-177 DOTATATE y Tb-161 DOTATATE calculando la dosis de radiación absorbida por el tumor, así como por los órganos no objetivo de la biodistribución normal, en modelos de fantoma humano adulto. La sustitución de Lu-177 por Tb-161 resulta en un aumento en la dosis administrada por unidad de actividad al tejido tumoral en un 40% (en un tumor de 10 g: 2,9 Gy/GBq y 4,1 Gy/GBq, respectivamente), así como al tejido no objetivo limitante de dosis (riñones: 39% (0,73 Gy/GBq y 1,01 Gy/GBq, respectivamente), médula ósea: 42% (0,04 Gy/GBq y 0,06 Gy/GBq, respectivamente).

Estudios Primero en Humanos: Después de calificar a través de los estudios de supervivencia celular y dosimetría, Baum et al utilizaron Tb-161 DOTATATE en 2 pacientes, uno con paraganglioma y otro con tumor neuroendocrino metastásico, ambos refractarios a la terapia con Lu-177 DOTATATE. Los pacientes dieron su consentimiento formal para recibir este tratamiento y se administró Tb-161 DOTATATE siguiendo el protocolo PRRT estándar. Se adquirieron imágenes SPECT/TC posteriores a la terapia que mostraron la localización del trazador en las ubicaciones tumorales deseadas. No se observaron ni reportaron eventos adversos ni cambios en los parámetros vitales por parte del paciente durante, inmediatamente después o en la revisión de seguimiento del paciente después de la administración de Tb-161-DOTATATE. De acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos, no hubo cambios clínicamente significativos en los valores de laboratorio relevantes (panel hematológico, renal y hepático) en el seguimiento posterior del paciente después de la administración de Tb-161-DOTATATE.

El Departamento de Medicina Nuclear, TMH y ACTREC ya ha obtenido la aprobación de la Junta Reguladora de Energía Atómica (AERB), y ha tratado a 2 pacientes con NET metastásico por motivos compasivos con Tb-161 DOTATATE, que eran refractarios al Lu-177 DOTATATE.

Por lo tanto, los investigadores desean estudiar la seguridad y eficacia de Tb-161 DOTATATE en pacientes con NET metastásico que han mostrado progresión de la enfermedad después del tratamiento con PRRT de Lu-177 DOTATATE.