Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit des neuartigen Radiopharmakons Terbium-161 DOTATATE bei metastasierten neuroendokrinen Tumoren (TENET)

Die gezielte Radionuklidtherapie (TRT) ist ein nuklearmedizinisches Verfahren, das Radiopharmaka (RPs) mit hoher Affinität zu Rezeptoren oder Antigenen auf der Oberfläche von Tumorzellen verwendet, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen. TRT verursacht weniger Kollateralschäden als die externe Strahlentherapie (EBRT), da die RPs selektiv von Tumoren und ihren Metastasen aufgenommen werden, wodurch hohe Strahlendosen an Krebszellen abgegeben und die Dosen an gesundem Gewebe minimiert werden. Die NETTER-1- und -2-Studien haben bereits die Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) mit Lutetium-177 (Lu-177) DOTATATE als First-Line-TRT bei metastasierten, gut differenzierten gastro-entero-pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs) etabliert.

Während Lu-177 als Radioisotop sicher und indigen von BARC produziert wird, hat der jüngste weltweite Mangel an diesem Isotop zur Entwicklung von Terbium-161 (Tb-161) geführt. Terbium-161 gehört zur selben Familie der Lanthanoide wie Lu-177 und bietet die gleichen physikalischen Eigenschaften.

Die Überlegenheit von Tb-161 gegenüber Lu-177 ergibt sich aus seiner grundlegenden Eigenschaft der Emission von Auger-Elektronen (AE).(4) Die wichtigsten Eigenschaften von Radioisotopen in der Nuklearmedizin oder Strahlenonkologie sind der lineare Energietransfer und die Reichweite; dies sind Determinanten für die Zellschädigung der Zielzelle bzw. der normalen Zelle. Im Vergleich zu Beta-Emissionen (wie bei Lu-177) sind AEs für Krebszellen am tödlichsten, wenn sie in der Nähe des Zellkerns emittiert werden und insbesondere wenn sie in die DNA eingebaut werden. AEs verursachen DNA-Schäden sowohl direkt als auch indirekt über Wasserradiolyse. AEs können auch gezielte Krebszellen abtöten, indem sie die Zellmembran schädigen und gezieltere und tödlichere Effekte erzeugen. Darüber hinaus ist der wichtige Punkt, dass da die Reichweite der Abgabe dieser Energie im Vergleich zu Beta-Emittern relativ kürzer ist, es daher vernachlässigbare Bystander- und Crossfire-Effekte gibt, wodurch keine Schäden an umliegenden Zellen verursacht werden.

Monte-Carlo-Simulationen: Larauze et al. bewerteten absorbierte Dosen aus Simulationen, die mit CELLDOSE durchgeführt wurden, einem selbst entwickelten Monte-Carlo-Track-Struktur-Code zur Simulation des Transports von Elektronen in Wasser, basierend auf differentiellen und totalen Wirkungsquerschnitten, die die elastische Streuung, elektronische Anregung und Ionisation beschreiben. Absorbierte Dosen an Zellkernen und Zellmembranen (bei intranukleärer Radionuklid-Lokalisierung wurden nur nukleare absorbierte Dosen bewertet) wurden bewertet. In diesem Tumorcluster-Modell, wenn alle Zellen gezielt wurden und abhängig vom Ort des Radionuklids, lieferte Tb-161 eine 2- bis 3-fach höhere nukleare absorbierte Dosis als Lu-177, aber auch eine 2- bis 6-fach höhere absorbierte Dosis an Zellmembranen. Die Wechselwirkung ionisierender Strahlung mit der Zellmembran induziert Sphingomyelin-Hydrolyse zu Ceramid und initiiert Apoptose.

Spoormans et al. führten zelluläre Dosimetrie durch, um die absorbierte Dosis an den Zellkern zu quantifizieren, und verglichen Dosis-Wirkungs-Kurven, um Unterschiede in der relativen biologischen Wirksamkeit in vitro zwischen Tb-161 und Lu-177 zu bewerten. (7) Tb-161-DOTATATE lieferte eine 3,6-mal höhere Dosis an den Kern bzw. als ihre Lu-177-markierten Gegenstücke bei gesättigter Rezeptorbindung. Diese erhöhte Kern-absorbierte Dosis war hauptsächlich auf die zusätzliche Emission von internen Konversionselektronen durch Tb-161 zurückzuführen.

Verberg et al. führten eine vergleichende dosimetrische Analyse von Lu-177 DOTATATE und Tb-161 DOTATATE durch, indem sie die Strahlen-absorbierte Dosis an Tumoren sowie an Nicht-Zielorganen der normalen Biodistribution an adulten menschlichen Phantommodellen berechneten. Der Ersatz von Lu-177 durch Tb-161 führt zu einer Erhöhung der abgegebenen Dosis pro Aktivitätseinheit an Tumorgewebe um 40 % (in einem 10 g Tumor: 2,9 Gy/GBq bzw. 4,1 Gy/GBq) sowie an dosislimitierendes Nicht-Zielgewebe (Nieren: 39 % (0,73 Gy/GBq bzw. 1,01 Gy/GBq), Knochenmark: 42 % (0,04 Gy/GBq bzw. 0,06 Gy/GBq)).

First-In-Human-Studien: Nach Qualifizierung durch die Zellüberlebens- und Dosimetrie-Studien verwendeten Baum et al. Tb-161 DOTATATE bei 2 Patienten, einem mit Paragangliom und einem anderen mit metastasierendem neuroendokrinen Tumor, die beide refraktär auf Lu-177 DOTATATE-Therapie waren. Die Patienten stimmten formell zu, diese Behandlung zu erhalten, und Tb-161 DOTATATE wurde gemäß dem standardmäßigen PRRT-Protokoll verabreicht. Post-therapeutische SPECT/CT-Bilder wurden aufgenommen, die eine Tracer-Lokalisierung an den gewünschten Tumorstellen zeigten. Während, unmittelbar nach oder bei der Nachuntersuchung des Patienten nach Verabreichung von Tb-161-DOTATATE wurden keine unerwünschten Ereignisse und keine Veränderungen der Vitalparameter beobachtet oder vom Patienten berichtet. Gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events gab es bei der anschließenden Nachuntersuchung des Patienten nach Verabreichung von Tb-161-DOTATATE keine klinisch signifikanten Veränderungen in den relevanten Laborwerten (hämatologisches, renales und hepatisches Panel).

Die Abteilung für Nuklearmedizin, TMH und ACTREC hat bereits die Genehmigung des Atomic Energy Regulatory Board (AERB) erhalten und hat 2 Patienten mit metastasierendem NET aus humanitären Gründen mit Tb-161 DOTATATE behandelt, die refraktär auf Lu-177 DOTATATE waren.

Die Forscher möchten daher die Sicherheit und Wirksamkeit von Tb-161 DOTATATE bei Patienten mit metastasierendem NET untersuchen, die nach Behandlung mit Lu-177 DOTATATE PRRT ein Fortschreiten der Erkrankung gezeigt haben.