Tanulmány a Terbium-161 DOTATATE új radiófarmakon biztonságának és hatékonyságának értékelésére áttétes neuroendokrin daganatokban (TENET)

A célzott radionuklid terápia (TRT) egy nukleáris medicina technika, amely olyan radiofarmakonokat (RP) használ, amelyek nagy affinitással rendelkeznek a tumorsejtek felszínén lévő receptorokhoz vagy antigénekhez, hogy terápiás hatást érjenek el. A TRT kevesebb káros mellékhatást okoz, mint a külső sugárterápia (EBRT), mivel az RP-k szelektíven felvételre kerülnek a tumorok és áttéteik által, magas sugárdózist juttatva a ráksejtekhez és minimalizálva a dózist az egészséges szövetekben. A NETTER-1 és 2 vizsgálatok már megállapították a PRRT-t (Peptid Receptor Radionuklid Terápia) Lutetium-177 (Lu-177) DOTATATE-val első vonalbeli TRT-ként metasztatikus, jól differenciált gasztro-enteropancreatic neuroendokrin tumorokban (GEP-NET).

Míg a Lu-177 mint radioizotóp biztonságos és hazailag előállított a BARC által, a közelmúltbeli globális hiány ezen izotóp iránt vezetett a Terbium-161 (Tb-161) fejlesztéséhez. A Terbium-161 ugyanahhoz a lantanoida családhoz tartozik, mint a Lu-177, és ugyanazokat a fizikai jellemzőket kínálja.

A Tb-161 fölénye a Lu-177 felett az Auger-elektronok (AE) kibocsátásának alapvető tulajdonságából fakad.(4) A radioizotópok legfontosabb jellemzői a Nukleáris Medicinában vagy Sugárterápiában a lineáris energiaátvitel és hatótávolság; amelyek meghatározói a célsejt és a normál sejt károsodásának. A béta-kibocsátásokhoz (mint a Lu-177 esetében) képest az AE-k a legpusztítóbbak a ráksejtekre, ha a sejtmag közelében bocsátódnak ki, és különösen, ha a DNS-be épülnek be. Az AE-k DNS-károsodást okoznak közvetlenül és közvetve is vízradiolízisen keresztül. Az AE-k célzott ráksejteket is elpusztíthatnak a sejtmembrán károsításával és célzottabb, halálosabb hatások előidézésével. Továbbá, a fontos pont az, hogy mivel ennek az energiának a szállítási hatótávolsága viszonylag rövidebb a béta-kibocsátókhoz képest, ezért elhanyagolható a mellékhatás és kereszttűz hatás, ezáltal nem okoz károsodást a környező sejtekben.

Monte-Carlo szimulációk: Larauze és munkatársai felmérték az abszorbeált dózisokat a CELLDOSE segítségével végrehajtott szimulációkból, amely egy házi készítésű Monte Carlo pálya-szerkezet kód az elektronok vízben történő szállításának szimulálására, az elasztikus szórás, elektronikus gerjesztés és ionizáció leíró differenciális és teljes kölcsönhatási keresztmetszetek alapján. Felmérték az abszorbeált dózisokat a sejtmagokra és sejtmembránokra (intranukleáris radionuklid elhelyezkedés esetén csak a mag abszorbeált dózisait értékelték). Ebben a tumor klaszter modellben, amikor minden sejt célzott volt, és a radionuklid elhelyezkedésétől függően, a Tb-161 2-3-szor magasabb nukleáris abszorbeált dózist juttatott, mint a Lu-177, de szintén 2-6-szor magasabb abszorbeált dózist a sejtmembránoknak. Az ionizáló sugárzás kölcsönhatása a sejtmembránnal sphingomyelin hidrolízist indukál ceramiddá, apoptózist kezdeményezve.

Spoormans és munkatársai sejtdozimetriát végeztek a sejtmag abszorbeált dózisának kvantifikálására és összehasonlították a dózis-válasz görbéket a relatív biológiai hatékonyság különbségeinek értékelésére in vitro, a Tb-161 és Lu-177 között. (7) A Tb-161-DOTATATE 3,6-szor magasabb dózist juttatott a magba, mint Lu-177-címkézett megfelelője telített receptor kötés esetén. Ez a növekedett mag-abszorbeált dózis főként a Tb-161 által kibocsátott további belső konverziós elektronoknak volt köszönhető.

Verberg és munkatársai összehasonlító dozimetriai elemzést végeztek a Lu-177 DOTATATE és Tb-161 DOTATATE között a sugárzás abszorbeált dózisának kiszámításával a tumorra, valamint a normál biodisztríbució nem célzott szerveire, felnőtt emberi fantom modelleken. A Lu-177 helyettesítése Tb-161-gyel 40%-os növekedést eredményez az aktivitás egységenként szállított dózisban a tumor szövetre (10 g-os tumorban: 2,9 Gy/GBq és 4,1 Gy/GBq, ill.), valamint a dóziskorlátozó nem célzott szövetre (vesék: 39% (0,73 Gy/GBq és 1,01 Gy/GBq, ill.), csontvelő: 42% (0,04 Gy/GBq és 0,06 Gy/GBq, ill.)).

Első Emberi Vizsgálatok: A sejt túlélési és dozimetriai vizsgálatokon való minősítést követően, Baum és munkatársai Tb-161 DOTATATE-ot használtak 2 betegnél, egy paragangliomás és egy metasztatikus neuroendokrin tumoros betegnél, akik mindketten rezisztensek voltak a Lu-177 DOTATATE terápiára. A betegek hivatalosan beleegyeztek a kezelésbe, és a Tb-161 DOTATATE-ot a szabványos PRRT protokoll szerint adták be. Poszttherapiás SPECT/CT felvételek készültek, amelyek a nyomjelző lokalizációját mutatták a kívánt tumorhelyeken. Nem voltak mellékhatások, és nem voltak észlelhető vagy jelentett változások a létfontosságú paraméterekben a beteg által a Tb-161-DOTATATE beadása alatt, közvetlenül utána vagy a beteg utókövetésében a beadást követően. A Mellékhatások Közös Terminológiája Kritériumai szerint nem voltak klinikailag jelentős változások a releváns laboratóriumi értékekben (hematológiai, vese- és májpanel) a beteg utókövetésében a Tb-161-DOTATATE beadását követően.

A TMH és ACTREC Nukleáris Medicina Osztálya már megkapta az Atomenergia Szabályozó Testület (AERB) engedélyét, és két metasztatikus NET-es beteget kezelt együttérzési alapon Tb-161 DOTATATE-tal, akik rezisztensek voltak a Lu-177 DOTATATE-ra.

A kutatók ezért szeretnék tanulmányozni a Tb-161 DOTATATE biztonságosságát és hatékonyságát metasztatikus NET-es betegekben, akik betegségprogressziót mutattak Lu-177 DOTATATE PRRT kezelés után.