Исследование по оценке безопасности и эффективности нового радиофармпрепарата тербия-161 DOTATATE при метастатических нейроэндокринных опухолях (TENET)

Таргетная радионуклидная терапия (ТРНТ) — это метод ядерной медицины, использующий радиофармпрепараты (РФП) с высоким сродством к рецепторам или антигенам на поверхности опухолевых клеток для достижения терапевтического эффекта. ТРНТ вызывает меньшее побочное повреждение, чем дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), поскольку РФП избирательно захватываются опухолями и их метастазами, доставляя высокие дозы облучения раковым клеткам и минимизируя дозы для здоровых тканей. Исследования NETTER-1 и 2 уже установили пептид-рецепторную радионуклидную терапию (ПРРНТ) с Лютецием-177 (Lu-177) DOTATATE в качестве терапии первой линии ТРНТ при метастатических высокодифференцированных гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолях (ГЭП-НЭО).

Хотя радиоизотоп Lu-177 безопасен и производится внутри страны в BARC, недавний глобальный дефицит этого изотопа привел к разработке Тербия-161 (Tb-161). Тербий-161 принадлежит к тому же семейству лантаноидов, что и Lu-177, и обладает теми же физическими характеристиками.

Преимущество Tb-161 над Lu-177 проистекает из его основного свойства — испускания оже-электронов (ОЭ).(4) Наиболее важными характеристиками радиоизотопов в ядерной медицине или радиационной онкологии являются линейная передача энергии и дальность; они определяют повреждение клеток-мишеней и нормальных клеток соответственно. По сравнению с бета-излучением (как у Lu-177), ОЭ наиболее летальны для раковых клеток при испускании вблизи клеточного ядра и особенно при включении в ДНК. ОЭ вызывают повреждение ДНК как напрямую, так и косвенно через радиолиз воды. ОЭ также могут уничтожать целевые раковые клетки, повреждая клеточную мембрану и создавая более целенаправленные и летальные эффекты. Более того, важно то, что поскольку дальность доставки этой энергии относительно короче по сравнению с бета-излучателями, побочные и перекрестные эффекты пренебрежимо малы, что не причиняет вреда окружающим клеткам.

Моделирование методом Монте-Карло: Лароз и др. оценили поглощенные дозы с помощью моделирования, выполненного с помощью CELLDOSE — собственного кода Монте-Карло для моделирования траекторий, симулирующего перенос электронов в воде на основе дифференциальных и полных сечений взаимодействия, описывающих упругое рассеяние, электронное возбуждение и ионизацию. Были оценены поглощенные дозы для клеточных ядер и клеточных мембран (при внутриядерном расположении радионуклида оценивались только поглощенные дозы для ядра). В этой модели опухолевого кластера, когда все клетки были мишенями, и в зависимости от расположения радионуклида, Tb-161 доставлял в 2–3 раза более высокие поглощенные дозы для ядра, чем Lu-177, но также в 2–6 раз более высокие поглощенные дозы для клеточных мембран. Взаимодействие ионизирующего излучения с клеточной мембраной индуцирует гидролиз сфингомиелина до церамида, инициируя апоптоз.

Спурманс и др. выполнили клеточную дозиметрию для количественной оценки поглощенной дозы для клеточного ядра и сравнили дозозависимые кривые для оценки различий в относительной биологической эффективности in vitro между Tb-161 и Lu-177. (7) Tb-161-DOTATATE доставлял в 3,6 раза более высокую дозу для ядра соответственно, чем его аналоги, меченные Lu-177, при насыщенном связывании рецепторов. Это увеличение поглощенной дозы для ядра было в основном связано с дополнительным испусканием внутренних конверсионных электронов Tb-161.

Верберг и др. провели сравнительный дозиметрический анализ Lu-177 DOTATATE и Tb-161 DOTATATE, рассчитав поглощенную дозу излучения для опухоли, а также для нетаргетных органов при нормальном биораспределении, на моделях фантомов взрослого человека. Замена Lu-177 на Tb-161 приводит к увеличению доставляемой дозы на единицу активности для опухолевой ткани на 40% (в опухоли 10 г: 2,9 Гр/ГБк и 4,1 Гр/ГБк соответственно), а также для дозолимитирующей нетаргетной ткани (почки: 39% (0,73 Гр/ГБк и 1,01 Гр/ГБк соответственно), костный мозг: 42% (0,04 Гр/ГБк и 0,06 Гр/ГБк соответственно)).

Первые исследования на людях: После подтверждения в исследованиях выживаемости клеток и дозиметрии, Баум и др. использовали Tb-161 DOTATATE у 2 пациентов, одного с параганглиомой и другого с метастатической нейроэндокринной опухолью, оба из которых были рефрактерны к терапии Lu-177 DOTATATE. Пациенты официально дали согласие на получение этого лечения, и Tb-161 DOTATATE был введен в соответствии со стандартным протоколом ПРРНТ. Были получены посттерапевтические изображения ОФЭКТ/КТ, которые показали локализацию трейсера в желаемых опухолевых локализациях. Нежелательных явлений и изменений жизненных параметров не наблюдалось и не сообщалось пациентом во время, сразу после или при последующем наблюдении после введения Tb-161-DOTATATE. Согласно Общей терминологии критериев нежелательных явлений, не было клинически значимых изменений в соответствующих лабораторных показателях (гематологических, почечных и печеночных панелях) при последующем наблюдении пациента после введения Tb-161-DOTATATE.

Отделение ядерной медицины TMH и ACTREC уже получило одобрение от Совета по регулированию атомной энергии (AERB) и пролечило 2 пациентов с метастатическими НЭО на основе сострадания с помощью Tb-161 DOTATATE, которые были рефрактерны к Lu-177 DOTATATE.

Таким образом, исследователи хотели бы изучить безопасность и эффективность Tb-161 DOTATATE у пациентов с метастатическими НЭО, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после лечения ПРРНТ с Lu-177 DOTATATE.