Studie för att bedöma säkerheten och effektiviteten av den nya radiologiska läkemedelsformuleringen Terbium-161 DOTATATE vid metastaserade neuroendokrina tumörer (TENET)

Målstyrd radionuklidterapi (TRT) är en nuklearmedicinsk teknik som använder radiopharmaceuticals (RPs) med hög affinitet till receptorer eller antigener på ytan av tumörceller för att uppnå en terapeutisk effekt. TRT orsakar mindre kollateralskador än extern strålterapi (EBRT) eftersom RPs selektivt tas upp av tumörer och deras metastaser, vilket levererar höga doser strålning till cancerceller och minimerar doser till normala vävnader. NETTER-1 och 2-studierna har redan etablerat PRRT (Peptidreceptorradionuklidterapi) med Lutetium-177 (Lu-177) DOTATATE som första linjens TRT vid metastaserade väl differentierade gastro-enteropankreatiska neuroendokrina tumörer (GEP-NET).

Medan Lu-177 som radioisotop är säkert och produceras inhemskt av BARC, har den senaste globala bristen på denna isotop lett till utvecklingen av Terbium-161 (Tb-161). Terbium-161 tillhör samma familj av Lantanider som Lu-177 och erbjuder samma fysiska egenskaper.

Överlägsenheten hos Tb-161 jämfört med Lu-177 härrör från dess grundläggande egenskap att avge Auger-elektroner (AE).(4) De viktigaste egenskaperna hos radioisotoper inom nuklearmedicin eller strålonkologi är linjär energiöverföring och räckvidd; vilka är bestämmande för cellskador på målcellen respektive normalcellen. Jämfört med beta-utsläpp (som i Lu-177) är AEs mest dödliga för cancerceller när de avges nära cellkärnan och särskilt när de inkorporeras i DNA. AEs orsakar DNA-skador både direkt och indirekt via vattenradiolys. AEs kan också döda riktade cancerceller genom att skada cellmembranet och producera mer riktade och dödliga effekter. Dessutom är den viktiga punkten att eftersom räckvidden för leveransen av denna energi är relativt kortare jämfört med beta-sändare, är därför omgivande och överlappande effekt försumbar, vilket orsakar ingen skada på omgivande celler.

Monte-Carlo-simuleringar: Larauze et al bedömde absorberade doser från simuleringar utförda med CELLDOSE, vilket är en hemmagjord Monte Carlo-spårstrukturkod för att simulera transporten av elektroner i vatten, baserad på differentiala och totala växelverkande tvärsnitt som beskriver elastisk spridning, elektronisk excitation och jonisation. Absorberade doser till cellkärnor och cellmembran (med en intranukleär radionuklidplacering, endast kärnabsorberade doser bedömdes) bedömdes. I denna tumörklustermodell, när alla celler var riktade, och beroende på radionuklidens placering, levererade Tb-161 2 till 3 gånger högre kärnabsorberade doser än Lu-177 men också 2 till 6 gånger högre absorberade doser till cellmembran. Interaktion av joniserande strålning med cellmembranet inducerar sfingomyelinhydrolys till ceramid, vilket initierar apoptos.

Spoormans et al utförde cellulär dosimetri för att kvantifiera den absorberade dosen till cellkärnan och jämförde dos-responskurvor för att utvärdera skillnader i relativ biologisk effektivitet in vitro, mellan Tb-161 och Lu-177. (7) Tb-161-DOTATATE levererade en 3,6 gånger högre dos till kärnan, respektive, än deras Lu-177-märkta motsvarigheter vid mättad receptorbindning. Denna ökade kärnabsorberade dos berodde främst på det ytterligare utsläppet av interna konversionselektroner av Tb-161.

Verberg et al gjorde en jämförande dosimetrisk analys av Lu-177 DOTATATE och Tb-161 DOTATATE genom att beräkna den absorberade stråldosen till tumör samt icke-målorgan med normal biodistribution, på vuxna mänskliga fantommodeller. Substitutionen av Lu-177 med Tb-161 resulterar i en ökning av den levererade dosen per aktivitetsenhet till tumörvävnad med 40% (i en 10 g tumör: 2,9 Gy/GBq och 4,1 Gy/GBq, respektive) såväl som till dosbegränsande icke-målvävnad (njurar: 39%(0,73 Gy/GBq och 1,01 Gy/GBq, respektive), benmärg: 42% (0,04 Gy/GBq och 0,06 Gy/GBq, respektive)

Första-studier på människor: Efter att ha kvalificerat sig genom cellöverlevnads- och dosimetristudier använde Baum et al Tb-161 DOTATATE på 2 patienter, en med paragangliom och den andra med metastaserande neuroendokrin tumör, båda var refraktära för Lu-177 DOTATATE-terapi. Patienterna samtyckte formellt till att få denna behandling och Tb-161 DOTATATE administrerades enligt standard PRRT-protokollet. Postterapi SPECT/CT-bilder erhölls som visade spårämneslokalisering vid önskade tumörplatser. Inga biverkningar och inga förändringar i vitala parametrar observerades eller rapporterades av patienten under, omedelbart efter eller vid uppföljningsgranskning av patienten efter administration av Tb-161-DOTATATE. Enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events fanns det inga kliniskt signifikanta förändringar i relevanta laboratorievärden (hematologiska, njur- och leverpanel) vid den efterföljande uppföljningen av patienten efter administration av Tb-161-DOTATATE.

Avdelningen för nuklearmedicin, TMH och ACTREC har redan fått godkännande från Atomic Energy Regulatory Board (AERB) och har behandlat 2 patienter med metastaserande NET på medmänsklig grund med Tb-161 DOTATATE, som var refraktära för Lu-177 DOTATATE.

Forskarna skulle därför vilja studera säkerheten och effektiviteten av Tb-161 DOTATATE hos patienter med metastaserande NET som har visat sjukdomsprogression efter behandling med Lu-177 DOTATATE PRRT.