Studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti nového radiofarmaka Terbium-161 DOTATATE u metastatických neuroendokrinních nádorů (TENET)

Cílená radionuklidová terapie (TRT) je nukleární medicínská technika, která využívá radiofarmaka (RPs) s vysokou afinitou k receptorům nebo antigenům na povrchu nádorových buněk k dosažení terapeutického účinku. TRT způsobuje menší kolaterální poškození než externí radioterapie (EBRT), protože RPs jsou selektivně přijímány nádory a jejich metastázami, dodávají vysoké dávky záření rakovinným buňkám a minimalizují dávky pro normální tkáně. Studie NETTER-1 a 2 již stanovily PRRT (Peptide Receptor Radionuclide Therapy) s Luteciem-177 (Lu-177) DOTATATE jako první linii TRT u metastatických dobře diferencovaných gastro-enteropankreatických neuroendokrinních nádorů (GEP-NETs).

Zatímco Lu-177 jako radioizotop je bezpečný a domácí výroby BARC, nedávný globální nedostatek tohoto izotopu vedl k vývoji Terbia-161 (Tb-161). Terbium-161 patří do stejné rodiny lanthanoidů jako Lu-177 a nabízí stejné fyzikální vlastnosti.

Nadřazenost Tb-161 nad Lu-177 vychází z jeho základní vlastnosti emise Augerových elektronů (AE).(4) Nejdůležitějšími charakteristikami radioizotopů v nukleární medicíně nebo radiační onkologii jsou lineární přenos energie a dosah; které jsou determinantami poškození buňky cílové buňky a normální buňky, respektive. Ve srovnání s beta emisemi (jako u Lu-177) jsou AEs nejvíce smrtící pro rakovinné buňky, když jsou emitovány v blízkosti buněčného jádra a zejména když jsou začleněny do DNA. AEs způsobují poškození DNA přímo i nepřímo prostřednictvím radiolýzy vody. AEs mohou také zabít cílené rakovinné buňky poškozením buněčné membrány a produkcí více cílených a smrtících účinků. Navíc důležitým bodem je, že protože dosah dodávky této energie je relativně kratší ve srovnání s beta emitery, je zde zanedbatelný bystander a crossfire efekt, čímž nedochází k poškození okolních buněk.

Monte-Carlo simulace: Larauze et al vyhodnotili absorbované dávky ze simulací provedených s CELLDOSE, což je domácí Monte Carlo track-structure kód pro simulaci transportu elektronů ve vodě, založený na diferenciálních a celkových interakčních průřezech popisujících elastický rozptyl, elektronickou excitaci a ionizaci. Byly vyhodnoceny absorbované dávky pro buněčná jádra a buněčné membrány (s intranukleární lokalizací radionuklidu byly hodnoceny pouze jaderné absorbované dávky). V tomto modelu nádorového shluku, když byly všechny buňky cíleny, a v závislosti na lokalizaci radionuklidu, dodalo Tb-161 2- až 3krát vyšší jaderné absorbované dávky než Lu-177, ale také 2- až 6krát vyšší absorbované dávky pro buněčné membrány. Interakce ionizujícího záření s buněčnou membránou indukuje hydrolýzu sfingomyelinu na ceramid, iniciuje apoptózu.

Spoormans et al provedli buněčnou dozimetrii ke kvantifikaci absorbované dávky pro buněčné jádro a porovnali dávkově-odpovědové křivky k vyhodnocení rozdílů v relativní biologické účinnosti in vitro mezi Tb-161 a Lu-177. (7) Tb-161-DOTATATE dodalo 3,6krát vyšší dávku do jádra, respektive, než jejich Lu-177-označené protějšky na saturované vazbě receptorů. Tato zvýšená absorbovaná dávka jádra byla hlavně způsobena dodatečnou emisí elektronů vnitřní konverze Tb-161.

Verberg et al provedli srovnávací dozimetrickou analýzu Lu-177 DOTATATE a Tb-161 DOTATATE výpočtem absorbované radiační dávky pro nádor i ne-cílové orgány normální biodistribuce na modelech fantomu dospělého člověka. Substituce Lu-177 s Tb-161 vede ke zvýšení dodané dávky na jednotku aktivity pro nádorovou tkáň o 40% (v 10 g nádoru: 2,9 Gy/GBq a 4,1 Gy/GBq, respektive) stejně jako pro dávkově limitující ne-cílovou tkáň (ledviny: 39% (0,73 Gy/GBq a 1,01 Gy/GBq, respektive), kostní dřeň: 42% (0,04 Gy/GBq a 0,06 Gy/GBq, respektive)

První studie na lidech: Po kvalifikaci prostřednictvím studií přežití buněk a dozimetrie použil Baum et al Tb-161 DOTATATE u 2 pacientů, jednoho s paragangliomem a druhého s metastatickým neuroendokrinním nádorem, oba byli refrakterní k terapii Lu-177 DOTATATE. Pacienti formálně souhlasili s přijetím této léčby a Tb-161 DOTATATE bylo podáno podle standardního protokolu PRRT. Po terapii byly pořízeny SPECT/CT snímky, které ukázaly lokalizaci stopovače na požadovaných nádorových lokalitách. Žádné nežádoucí příhody a žádné změny vitálních parametrů nebyly pozorovány nebo nahlášeny pacientem během, bezprostředně po nebo při kontrolním vyšetření pacienta po podání Tb-161-DOTATATE. Podle Common Terminology Criteria for Adverse Events nebyly při následném sledování pacienta po podání Tb-161-DOTATATE žádné klinicky významné změny v relevantních laboratorních hodnotách (hematologický, renální a jaterní panel).

Oddělení nukleární medicíny, TMH a ACTREC již získalo schválení od Atomic Energy Regulatory Board (AERB) a léčilo 2 pacienty s metastatickým NET na kompasivní bázi s Tb-161 DOTATATE, kteří byli refrakterní k Lu-177 DOTATATE.

Výzkumníci by proto chtěli studovat bezpečnost a účinnost Tb-161 DOTATATE u pacientů s metastatickým NET, kteří vykazovali progresi onemocnění po léčbě s Lu-177 DOTATATE PRRT.