Studio per valutare la sicurezza e l'efficacia del nuovo radiofarmaco terbio-161 DOTATATE nei tumori neuroendocrini metastatici (TENET)

La terapia con radionuclidi mirata (TRT) è una tecnica di medicina nucleare che utilizza radiofarmaci (RPs) con alta affinità per recettori o antigeni sulla superficie delle cellule tumorali per ottenere un effetto terapeutico. La TRT causa meno danni collaterali rispetto alla radioterapia a fasci esterni (EBRT) perché i RPs vengono selettivamente assorbiti dai tumori e dalle loro metastasi, fornendo alte dosi di radiazioni alle cellule cancerose e minimizzando le dosi ai tessuti normali. Gli studi NETTER-1 e 2 hanno già stabilito la PRRT (Terapia con Radionuclidi Recettoriale Peptidica) con Lutezio-177 (Lu-177) DOTATATE come prima linea di TRT nei tumori neuroendocrini gastro-entero-pancreatici (GEP-NETs) metastatici ben differenziati.

Sebbene il Lu-177 come radioisotopo sia sicuro e prodotto localmente dal BARC, la recente carenza globale di questo isotopo ha portato allo sviluppo del Terbio-161 (Tb-161). Il Terbio-161 appartiene alla stessa famiglia dei Lantanidi del Lu-177 e offre le stesse caratteristiche fisiche.

La superiorità del Tb-161 rispetto al Lu-177 deriva dalla sua proprietà fondamentale di emissione di elettroni Auger (AE).(4) Le caratteristiche più importanti dei radioisotopi in Medicina Nucleare o Radioterapia Oncologica sono il trasferimento lineare di energia e la portata; che sono determinanti del danno cellulare rispettivamente alla cellula bersaglio e alla cellula normale. Rispetto alle emissioni beta (come nel Lu-177), gli AE sono più letali per le cellule cancerose quando emessi vicino al nucleo cellulare e specialmente quando incorporati nel DNA. Gli AE causano danni al DNA sia direttamente che indirettamente attraverso la radiolisi dell'acqua. Gli AE possono anche uccidere le cellule cancerose bersaglio danneggiando la membrana cellulare e producendo effetti più mirati e letali. Inoltre, il punto importante è che poiché la portata di erogazione di questa energia è relativamente più breve rispetto agli emettitori beta, quindi c'è un effetto spettatore e di fuoco incrociato trascurabile, causando così nessun danno alle cellule circostanti.

Simulazioni Monte-Carlo: Larauze et al hanno valutato le dosi assorbite da simulazioni eseguite con CELLDOSE, che è un codice Monte Carlo di struttura di traccia fatto in casa per simulare il trasporto di elettroni nell'acqua, basato su sezioni d'urto differenziali e totali che descrivono lo scattering elastico, l'eccitazione elettronica e l'ionizzazione. Sono state valutate le dosi assorbite dai nuclei cellulari e dalle membrane cellulari (con una localizzazione intranucleare del radionuclide, sono state valutate solo le dosi assorbite nucleari). In questo modello di cluster tumorale, quando tutte le cellule erano bersaglio, e a seconda della localizzazione del radionuclide, il Tb-161 ha fornito dosi assorbite nucleari da 2 a 3 volte superiori rispetto al Lu-177 ma anche dosi assorbite alle membrane cellulari da 2 a 6 volte superiori. L'interazione delle radiazioni ionizzanti con la membrana cellulare induce l'idrolisi della sfingomielina in ceramide, avviando l'apoptosi.

Spoormans et al hanno eseguito dosimetria cellulare per quantificare la dose assorbita dal nucleo cellulare e hanno confrontato le curve dose-risposta per valutare le differenze nell'efficacia biologica relativa in vitro, tra Tb-161 e Lu-177. (7) Il Tb-161-DOTATATE ha fornito rispettivamente una dose al nucleo 3,6 volte superiore rispetto alle loro controparti marcate con Lu-177 sul legame recettoriale saturo. Questo aumento della dose assorbita dal nucleo era principalmente dovuto all'emissione aggiuntiva di elettroni di conversione interna da parte del Tb-161.

Verberg et al hanno fatto un'analisi dosimetrica comparativa del Lu-177 DOTATATE e del Tb-161 DOTATATE calcolando la dose di radiazione assorbita dal tumore così come dagli organi non bersaglio della biodistribuzione normale, su modelli fantoccio umani adulti. La sostituzione del Lu-177 con il Tb-161 risulta in un aumento della dose erogata per unità di attività al tessuto tumorale del 40% (in un tumore di 10 g: 2,9 Gy/GBq e 4,1 Gy/GBq, rispettivamente) così come al tessuto non bersaglio dose-limitante (reni: 39%(0,73 Gy/GBq e 1,01 Gy/GBq, rispettivamente), midollo osseo: 42% (0,04 Gy/GBq e 0,06 Gy/GBq, rispettivamente)

Studi Primi sull'Uomo: Dopo aver superato gli studi di sopravvivenza cellulare e dosimetria, Baum et al hanno utilizzato il Tb-161 DOTATATE in 2 pazienti, uno con paraganglioma e l'altro con tumore neuroendocrino metastatico, entrambi refrattari alla terapia con Lu-177 DOTATATE. I pazienti hanno formalmente acconsentito a ricevere questo trattamento e il Tb-161 DOTATATE è stato somministrato seguendo il protocollo PRRT standard. Sono state acquisite immagini SPECT/TC post-terapia che hanno mostrato la localizzazione del tracciante nelle posizioni tumorali desiderate. Nessun evento avverso e nessun cambiamento nei parametri vitali sono stati osservati o riportati dal paziente durante, immediatamente dopo o alla revisione di follow-up del paziente dopo la somministrazione di Tb-161-DOTATATE. Secondo i Criteri Terminologici Comuni per gli Eventi Avversi, non ci sono stati cambiamenti clinicamente significativi nei valori di laboratorio rilevanti (panello ematologico, renale ed epatico) al successivo follow-up del paziente dopo la somministrazione di Tb-161-DOTATATE.

Il Dipartimento di Medicina Nucleare, TMH e ACTREC ha già ottenuto l'approvazione dall'Autorità di Regolamentazione dell'Energia Atomica (AERB), e ha trattato 2 pazienti con NET metastatico su base compassionevole con Tb-161 DOTATATE, che erano refrattari al Lu-177 DOTATATE.

I ricercatori quindi desiderano studiare la sicurezza e l'efficacia del Tb-161 DOTATATE in pazienti con NET metastatico che hanno mostrato progressione della malattia dopo il trattamento con PRRT Lu-177 DOTATATE.