Studie naar de veiligheid en effectiviteit van het nieuwe radiofarmaceuticum terbium-161 DOTATATE bij gemetastaseerde neuro-endocriene tumoren (TENET)

Gerichte radionuclidentherapie (TRT) is een nucleaire geneeskundetechniek die gebruikmaakt van radiofarmaca (RPs) met een hoge affiniteit voor receptoren of antigenen op het oppervlak van tumorcellen om een therapeutisch effect te bereiken. TRT veroorzaakt minder collaterale schade dan uitwendige bestralingstherapie (EBRT) omdat de RPs selectief worden opgenomen door tumoren en hun uitzaaiingen, waardoor hoge doses straling aan kankercellen worden afgegeven en doses aan gezond weefsel worden geminimaliseerd. NETTER-1- en 2-onderzoeken hebben PRRT (Peptide Receptor Radionuclide Therapy) met Lutetium-177 (Lu-177) DOTATATE al gevestigd als eerstelijns TRT bij gemetastaseerde goedgedifferentieerde gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (GEP-NETs).

Hoewel Lu-177 als radio-isotoop veilig is en inheems wordt geproduceerd door BARC, heeft het recente wereldwijde tekort aan dit isotoop geleid tot de ontwikkeling van Terbium-161 (Tb-161). Terbium-161 behoort tot dezelfde familie van Lanthaniden als Lu-177 en biedt dezelfde fysieke kenmerken.

De superioriteit van Tb-161 ten opzichte van Lu-177 vloeit voort uit de basiseigenschap van het uitzenden van Auger-elektronen (AE).(4) De belangrijkste kenmerken van radio-isotopen in Nucleaire Geneeskunde of Radiotherapie zijn lineaire energieoverdracht en bereik; dit zijn bepalende factoren voor celschade aan respectievelijk de doelcel en de normale cel. Vergeleken met bèta-emissies (zoals bij Lu-177) zijn AE's het dodelijkst voor kankercellen wanneer ze nabij de celkern worden uitgezonden, vooral wanneer ze in DNA worden opgenomen. AE's veroorzaken DNA-schade zowel direct als indirect via waterradiolyse. AE's kunnen ook gerichte kankercellen doden door het celmembraan te beschadigen en meer gerichte en dodelijke effecten te produceren. Bovendien is het belangrijke punt dat, aangezien het bereik van afgifte van deze energie relatief korter is in vergelijking met bèta-emitters, er verwaarloosbaar bijstander- en kruisvuureffect is, waardoor er geen schade aan omringende cellen wordt veroorzaakt.

Monte-Carlo-simulaties: Larauze et al beoordeelden geabsorbeerde doses van simulaties uitgevoerd met CELLDOSE, wat een zelfgemaakte Monte Carlo-spoorstructuurcode is voor het simuleren van het transport van elektronen in water, gebaseerd op differentiële en totale interactie-doorsneden die elastische verstrooiing, elektronische excitatie en ionisatie beschrijven. Geabsorbeerde doses aan celkernen en celmembranen (met een intranucleaire radionuclide-locatie, alleen nucleaire geabsorbeerde doses werden beoordeeld) werden beoordeeld. In dit tumorclustermodel, wanneer alle cellen werden getarget, en afhankelijk van de locatie van het radionuclide, leverde Tb-161 een 2- tot 3-voudig hogere nucleaire geabsorbeerde doses dan Lu-177, maar ook 2- tot 6-voudig hogere geabsorbeerde doses aan celmembranen. Interactie van ioniserende straling met het celmembraan induceert sfingomyelinehydrolyse tot ceramide, wat apoptose initieert.

Spoormans et al voerden cellulaire dosimetrie uit om de geabsorbeerde dosis aan de celkern te kwantificeren en vergeleken dosis-responscurven om verschillen in relatieve biologische effectiviteit in vitro te evalueren, tussen Tb-161 en Lu-177. (7) Tb-161-DOTATATE leverde respectievelijk een 3,6 keer hogere dosis aan de kern dan hun Lu-177-gelabelde tegenhangers bij verzadigde receptorbinding. Deze verhoogde kern-geabsorbeerde dosis was voornamelijk te wijten aan de extra emissie van interne conversie-elektronen door Tb-161.

Verberg et al deden een vergelijkende dosimetrische analyse van Lu-177 DOTATATE en Tb-161 DOTATATE door de door straling geabsorbeerde dosis aan tumor en niet-doelorganen van normale biodistributie te berekenen, op volwassen menselijke fantoommodellen. De vervanging van Lu-177 door Tb-161 resulteert in een toename van de afgegeven dosis per eenheid activiteit aan tumorweefsel met 40% (in een 10 g tumor: respectievelijk 2,9 Gy/GBq en 4,1 Gy/GBq) evenals aan dosisbeperkend niet-doelweefsel (nieren: 39% (respectievelijk 0,73 Gy/GBq en 1,01 Gy/GBq), beenmerg: 42% (respectievelijk 0,04 Gy/GBq en 0,06 Gy/GBq)).

Eerste-in-mens-studies: Na kwalificatie via de celoverlevings- en dosimetriestudies, gebruikten Baum et al Tb-161 DOTATATE bij 2 patiënten, één met paraganglioom en de andere met gemetastaseerde neuro-endocriene tumor, die beide refractair waren voor Lu-177 DOTATATE-therapie. Patiënten stemden formeel in met het ontvangen van deze behandeling en Tb-161 DOTATATE werd toegediend volgens het standaard PRRT-protocol. Post-therapie SPECT/CT-beelden werden verkregen die tracerlokalisatie op de gewenste tumorlocaties toonden. Geen bijwerkingen en geen veranderingen in vitale parameters werden waargenomen of gerapporteerd door de patiënt tijdens, onmiddellijk na of bij follow-upbeoordeling van de patiënt na toediening van Tb-161-DOTATATE. Volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events waren er geen klinisch significante veranderingen in de relevante laboratoriumwaarden (hematologisch, renaal en hepatisch panel) bij de daaropvolgende follow-up van de patiënt na toediening van Tb-161-DOTATATE.

Afdeling Nucleaire Geneeskunde, TMH en ACTREC heeft al goedkeuring verkregen van de Atomic Energy Regulatory Board (AERB) en heeft 2 patiënten met gemetastaseerde NET op compassiebasis behandeld met Tb-161 DOTATATE, die refractair waren voor Lu-177 DOTATATE.

De onderzoekers willen daarom de veiligheid en effectiviteit van Tb-161 DOTATATE bestuderen bij patiënten met gemetastaseerde NET die ziekteprogressie hebben getoond na behandeling met Lu-177 DOTATATE PRRT.