Étude visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité du nouveau radiopharmaceutique Terbium-161 DOTATATE dans les tumeurs neuroendocrines métastatiques (TENET)

La thérapie par radionucléides ciblée (TRT) est une technique de médecine nucléaire qui utilise des radiopharmaceutiques (RPs) ayant une forte affinité pour les récepteurs ou antigènes à la surface des cellules tumorales pour obtenir un effet thérapeutique. La TRT cause moins de dommages collatéraux que la radiothérapie externe (EBRT) car les RPs sont sélectivement captés par les tumeurs et leurs métastases, délivrant des doses élevées de rayonnement aux cellules cancéreuses et minimisant les doses aux tissus sains. Les essais NETTER-1 et 2 ont déjà établi la PRRT (Thérapie par radionucléides des récepteurs peptidiques) avec le Lutétium-177 (Lu-177) DOTATATE comme première ligne de TRT dans les tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (GEP-NETs) métastatiques bien différenciées.

Bien que le Lu-177 comme radio-isotope soit sûr et produit localement par le BARC, la récente pénurie mondiale de cet isotope a conduit au développement du Terbium-161 (Tb-161). Le Terbium-161 appartient à la même famille des Lanthanides que le Lu-177 et offre les mêmes caractéristiques physiques.

La supériorité du Tb-161 sur le Lu-177 découle de sa propriété fondamentale d'émission d'électrons Auger (AE).(4) Les caractéristiques les plus importantes des radio-isotopes en Médecine Nucléaire ou en Radio-Oncologie sont le transfert d'énergie linéique et la portée ; qui déterminent respectivement les dommages cellulaires à la cellule cible et à la cellule normale. Comparées aux émissions bêta (comme dans le Lu-177), les AE sont les plus létales pour les cellules cancéreuses lorsqu'elles sont émises près du noyau cellulaire et surtout lorsqu'elles sont incorporées dans l'ADN. Les AE causent des dommages à l'ADN à la fois directement et indirectement via la radiolyse de l'eau. Les AE peuvent également tuer les cellules cancéreuses ciblées en endommageant la membrane cellulaire et en produisant des effets plus ciblés et létaux. De plus, le point important est que puisque la portée de délivrance de cette énergie est relativement plus courte que celle des émetteurs bêta, il y a donc un effet de spectateur et de tir croisé négligeable, ne causant ainsi aucun dommage aux cellules environnantes.

Simulations de Monte-Carlo : Larauze et al ont évalué les doses absorbées à partir de simulations réalisées avec CELLDOSE, qui est un code maison de Monte Carlo à structure de trajectoire pour simuler le transport des électrons dans l'eau, basé sur des sections efficaces d'interaction différentielles et totales décrivant la diffusion élastique, l'excitation électronique et l'ionisation. Les doses absorbées par les noyaux cellulaires et les membranes cellulaires (avec une localisation intranucléaire du radionucléide, seules les doses absorbées nucléaires ont été évaluées) ont été évaluées. Dans ce modèle de grappe tumorale, lorsque toutes les cellules étaient ciblées, et selon l'emplacement du radionucléide, le Tb-161 a délivré des doses absorbées nucléaires 2 à 3 fois plus élevées que le Lu-177 mais aussi des doses absorbées aux membranes cellulaires 2 à 6 fois plus élevées. L'interaction du rayonnement ionisant avec la membrane cellulaire induit l'hydrolyse de la sphingomyéline en céramide, initiant l'apoptose.

Spoormans et al ont réalisé une dosimétrie cellulaire pour quantifier la dose absorbée par le noyau cellulaire et ont comparé les courbes dose-réponse pour évaluer les différences d'efficacité biologique relative in vitro, entre le Tb-161 et le Lu-177. (7) Le Tb-161-DOTATATE a délivré une dose au noyau respectivement 3,6 fois plus élevée que leurs homologues marqués au Lu-177 sur une liaison récepteur saturée. Cette augmentation de la dose absorbée par le noyau était principalement due à l'émission supplémentaire d'électrons de conversion interne par le Tb-161.

Verberg et al ont réalisé une analyse dosimétrique comparative du Lu-177 DOTATATE et du Tb-161 DOTATATE en calculant la dose de rayonnement absorbée par la tumeur ainsi que par les organes non cibles de la biodistribution normale, sur des modèles fantômes humains adultes. La substitution du Lu-177 par le Tb-161 entraîne une augmentation de la dose délivrée par unité d'activité au tissu tumoral de 40 % (dans une tumeur de 10 g : 2,9 Gy/GBq et 4,1 Gy/GBq, respectivement) ainsi qu'aux tissus non cibles limitant la dose (reins : 39 % (0,73 Gy/GBq et 1,01 Gy/GBq, respectivement), moelle osseuse : 42 % (0,04 Gy/GBq et 0,06 Gy/GBq, respectivement).

Études de Première Administration chez l'Homme : Après qualification par les études de survie cellulaire et de dosimétrie, Baum et al ont utilisé le Tb-161 DOTATATE chez 2 patients, l'un avec un paragangliome et l'autre avec une tumeur neuroendocrine métastatique, tous deux réfractaires à la thérapie par Lu-177 DOTATATE. Les patients ont formellement consenti à recevoir ce traitement et le Tb-161 DOTATATE a été administré selon le protocole PRRT standard. Des images SPECT/CT post-thérapie ont été acquises, montrant une localisation du traceur aux emplacements tumoraux souhaités. Aucun événement indésirable et aucun changement dans les paramètres vitaux n'ont été observés ou rapportés par le patient pendant, immédiatement après ou lors de la revue de suivi du patient après l'administration du Tb-161-DOTATATE. Selon les Critères Terminologiques Communs pour les Événements Indésirables, il n'y a eu aucun changement cliniquement significatif dans les valeurs de laboratoire pertinentes (panels hématologique, rénal et hépatique) lors du suivi ultérieur du patient après l'administration du Tb-161-DOTATATE.

Le Département de Médecine Nucléaire, TMH et ACTREC a déjà obtenu l'approbation de l'Autorité de Régulation de l'Énergie Atomique (AERB), et a traité 2 patients atteints de NET métastatique sur une base compassionnelle avec le Tb-161 DOTATATE, qui étaient réfractaires au Lu-177 DOTATATE.

Les investigateurs souhaitent donc étudier la sécurité et l'efficacité du Tb-161 DOTATATE chez les patients atteints de NET métastatique ayant montré une progression de la maladie après traitement par PRRT au Lu-177 DOTATATE.