一项关于 PALI-2108 在健康志愿者、溃疡性结肠炎患者和纤维狭窄性克罗恩病患者中的研究

纳入标准

1. 提供签署并注明日期的知情同意书（ICF）
2. 声明愿意遵守所有研究程序并在研究期间保持可参与状态
3. 年龄至少18岁但不超过60岁
4. 体重指数（BMI）在18.5 kg/m²至30.0 kg/m²之间（含）
5. 非吸烟者或已戒烟者
6. 健康的成年男性或女性
7. 根据研究者判断，无医学史中记录的临床显著（CS）疾病或体格检查（包括生命体征）和/或心电图（ECG）中无CS发现证据
8. 提供签署并注明日期的ICF
9. 声明愿意遵守所有研究程序并在研究期间保持可参与状态

10. 若为男性，需满足以下条件之一：

    1. 具备生育能力并同意从首次研究用药至末次研究用药后至少90天内使用一种认可的避孕方案且不捐献精子。
       可接受的避孕方法包括以下之一：

       • 避免异性性交
       • 含杀精剂的男用避孕套或与阴道杀精剂配合使用的男用避孕套
    2. 无生育能力；定义为手术绝育

    若为女性，需满足以下条件之一：

    1. 具有生育潜力并同意使用可接受的避孕方法。
       可接受的避孕方法包括：

       • 从筛选访视前14天至末次研究用药后至少30天内避免异性性交

       • 使用1种高效避孕方法与1种有效避孕方法组合。
         • 以下为高效避孕方法示例，需从筛选访视前至少28天持续使用至末次研究用药后至少30天：

       • 系统性避孕措施（复方避孕药、注射/植入/插入式激素避孕产品或透皮贴剂）
       • 宫内节育器

       • 男性伴侣在筛选访视前至少6个月已进行输精管结扎

         • 以下为有效避孕方法示例，需从筛选访视开始持续使用至末次研究用药后至少30天：

       • 含杀精剂的男用避孕套
       • 女用避孕套、宫颈帽或阴道隔膜（均需配合杀精剂使用）
       • 避孕海绵
    2. 无生育潜力，定义为手术绝育（即已接受全子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管结扎），或处于绝经后状态（即在筛选访视前至少1年无月经且无其他医学状况）

11. 基于筛选前至少3个月确立的支持性指南标准诊断为回肠或回结肠克罗恩病（CD），即：

    c) 临床有症状的纤维狭窄性克罗恩病，定义为过去12周内出现≥1项归因于目标回肠狭窄的梗阻症状，并在筛选时通过狭窄性克罗恩病患者报告问卷（SPRO）证实。

    d) 症状必须伴有内镜可及的范围内存在回肠狭窄。

12. 筛选时肠道超声（IUS）确认末端回肠或近端结肠存在至少1处内镜可及（可通过或不可通过）的狭窄。
    狭窄应为非危重性、初发性或吻合口狭窄，由CD引起并经内镜确认。
13. CD背景治疗稳定，并同意在研究期间维持背景治疗。
14. 患者在筛选期间可能经历也可能不经历狭窄相关症状（如腹痛）
15. 愿意在研究期间遵循稳定饮食

排除标准

1. 哺乳期女性
2. 筛选时或第-1天妊娠试验呈阳性的女性
3. 对PALI-2108或任何其他PDE-4抑制剂（包括制剂辅料）有显著过敏史，或对任何药物有严重过敏反应（如血管性水肿）史
4. 存在或曾有显著胃肠道、肝脏或肾脏疾病或手术史，可能影响药物生物利用度或转运
5. 存在或曾有肾脏疾病史
6. 显著心血管、肺部、血液、神经、精神、内分泌、免疫或皮肤疾病史
7. 首次研究用药前30天内存在活动性感染或近期严重感染史
8. 筛选访视时存在CS生命体征和/或心电图异常（基于三次心电图读数的平均值），由医学判断定义
9. 首次研究用药前4周内接受过大手术
10. 研究用药前4周内接种过任何活疫苗
11. 维持使用任何药物或有显著药物依赖史或酒精滥用史（>3单位酒精/日、过量饮酒、急性或慢性）
12. 首次研究用药前28天内任何CS疾病
13. 首次研究用药前28天内使用过圣约翰草
14. 任何结核病史
15. 筛选时或首次研究用药前酒精和/或滥用药物检测结果呈阳性
16. HIV抗原/抗体（Ag/Ab）联合检测、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎病毒检测筛选结果呈阳性
17. 筛选时实验室检测结果存在任何其他CS异常，根据研究者意见可能增加受试者参与风险、影响完整参与研究或损害研究数据解读
18. 曾参与本临床研究的先前分组
19. 首次研究用药前28天内使用过PALI-2108
20. 首次研究用药前28天内使用过研究性药物
21. 首次研究用药前28天内捐献50 mL或更多血液
22. 首次研究用药前56天内捐献500 mL或更多血液（加拿大血液服务中心、魁北克血液中心、临床研究等）
23. 溃疡性结肠炎（UC）、未定型结肠炎、缺血性结肠炎、非甾体抗炎药诱导性结肠炎、特发性结肠炎（即不符合CD特征的结肠炎）、放射性结肠炎、显微镜下结肠炎、结肠黏膜发育不良或未经治疗的胆汁酸吸收不良病史或当前诊断
24. CD相关并发症（既往广泛小肠切除、回肠直肠吻合术、全结直肠切除术、短肠综合征、回肠造口术[转流性或末端]、结肠造口术、小肠造口、回肠储袋、回肠狭窄内或邻近的非活动性瘘管、肛门及肛周狭窄、未经适当治疗的活动性腹腔内或肛周脓肿、狭窄相关脓肿、中毒性巨结肠、极重度炎症、结肠或末端回肠存在深部溃疡）
25. 非CD相关的回肠炎（例如感染、脊柱关节病、缺血等相关的回肠炎）
26. 回肠结肠镜无法到达的狭窄
27. 基于症状的严重纤维狭窄性克罗恩病（FSCD）或疾病不稳定
28. 预计在研究期间需要住院、内镜球囊扩张、手术切除或额外治疗
29. 筛选前8周内接受环孢素、他克莫司、西罗莫司或霉酚酸酯治疗，或筛选前4周内接受Janus激酶抑制剂治疗
30. 当前或曾有血管炎、瓣膜病或大血管疾病史，或经心脏超声多普勒检查证实存在主要异常