Исследование препарата PALI-2108 у здоровых добровольцев, пациентов с язвенным колитом и пациентов с фибростенозирующей болезнью Крона

Критерии включения

1. Предоставление подписанного и датированного информированного согласия (ИС)
2. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на протяжении всего исследования
3. Возраст не менее 18 лет, но не старше 60 лет
4. Индекс массы тела (ИМТ) в пределах от 18,5 кг/м² до 30,0 кг/м² включительно
5. Не курящий или бывший курильщик
6. Здоровый взрослый мужчина или женщина
7. Отсутствие клинически значимых (КЗ) заболеваний, отраженных в медицинской истории, или доказательств КЗ находок при физикальном обследовании (включая жизненно важные показатели) и/или ЭКГ, по мнению исследователя
8. Предоставление подписанного и датированного ИС
9. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на протяжении всего исследования

10. Если мужчина, соответствует одному из следующих критериев:

    1. Способен к зачатию и соглашается использовать один из принятых контрацептивных режимов и не сдавать сперму с момента первого введения исследуемого препарата до как минимум 90 дней после последнего введения исследуемого препарата.
       Приемлемый метод контрацепции включает один из следующих:

       • Воздержание от гетеросексуальных половых контактов
       • Мужской презерватив со спермицидом или мужской презерватив с вагинальным спермицидом Или
    2. Не способен к зачатию; определен как хирургически стерильный

    Если женщина, соответствует одному из следующих критериев:

    1. Имеет детородный потенциал и соглашается использовать приемлемый метод контрацепции.
       Приемлемые методы контрацепции включают:

       • Воздержание от гетеросексуальных половых контактов с 14 дней до скринингового визита до как минимум 30 дней после последней дозы исследуемого препарата

       • Использование 1 высокоэффективного метода в комбинации с 1 эффективным методом контрацепции.

         • Следующие примеры высокоэффективных контрацептивных методов, используемых как минимум за 28 дней до скринингового визита до как минимум 30 дней после последней дозы исследуемого препарата:

       • Системные контрацептивы (комбинированные противозачаточные таблетки, инъекционные/имплантируемые/вводимые гормональные противозачаточные продукты или трансдермальный пластырь)
       • Внутриматочная спираль

       • Мужской партнер, вазэктомированный как минимум за 6 месяцев до скринингового визита

         • Следующие примеры эффективных контрацептивных методов, используемых с момента скринингового визита до как минимум 30 дней после последней дозы исследуемого препарата:

       • Мужской презерватив со спермицидом
       • Женский презерватив, цервикальный колпачок или диафрагма, каждый используется со спермицидом
       • Контрацептивная губка
    2. Не имеет детородного потенциала, определенного как хирургически стерильная (т.е. перенесла полную гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или перевязку маточных труб), или находится в постменопаузальном состоянии (т.е. как минимум 1 год без менструаций и без альтернативного медицинского состояния до скринингового визита)

11. Диагноз илеальной или илеоколонической БК на основе поддерживающих критериев руководства, установленных как минимум за 3 месяца до скрининга, т.е.:

    c) Клинически симптоматическая фибростенозирующая болезнь Крона, определенная как ≥1 обструктивный симптом, связанный со стриктурой подвздошной кишки в течение предшествующих 12 недель и подтвержденный при скрининге с помощью опросника для пациентов со стриктурирующей болезнью Крона (SPRO).

    d) Симптомы должны сопровождаться стриктурой подвздошной кишки в пределах досягаемости эндоскопа.

12. Скрининговое УЗИ подтверждает наличие как минимум 1 стриктуры в терминальном отделе подвздошной кишки или проксимальной части толстой кишки, в пределах досягаемости эндоскопа (проходимая или непроходимая).
    Стриктуры должны быть некритическими, нативными или анастомотическими стриктурами, вызванными БК и подтвержденными эндоскопией.
13. Стабильная фоновую терапию для БК и согласие поддерживать фоновую терапию на протяжении исследования.
14. Пациенты могут испытывать или не испытывать симптомы, связанные со стриктурой, такие как боль в животе, во время скрининга
15. Готовность соблюдать стабильную диету во время исследования

Критерии исключения

1. Женщина, кормящая грудью
2. Женщина, беременная согласно тесту на беременность при скрининге или День -1
3. История значительной гиперчувствительности к PALI-2108 или любому другому ингибитору ФДЭ-4 (включая эксципиенты препаратов), а также тяжелых реакций гиперчувствительности (таких как ангионевротический отек) к любым лекарствам
4. Наличие или история значительных желудочно-кишечных, печеночных или почечных заболеваний или хирургических вмешательств, которые могут повлиять на биодоступность или транзит препарата
5. Наличие или история почечных заболеваний
6. История значительных сердечно-сосудистых, легочных, гематологических, неврологических, психиатрических, эндокринных, иммунологических или дерматологических заболеваний
7. Активная инфекция или недавняя история серьезных инфекций за 30 дней до первого введения исследуемого препарата
8. Наличие КЗ аномалий жизненно важных показателей и/или ЭКГ (на основе среднего значения трехкратных показаний ЭКГ) при скрининговом визите, определенных медицинским суждением
9. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата
10. Вакцинация любой живой вакциной в течение 4 недель до введения исследуемого препарата
11. Поддерживающая терапия любыми препаратами или значительная история зависимости от препаратов или злоупотребления алкоголем (> 3 единиц алкоголя в день, употребление чрезмерного количества алкоголя, острое или хроническое)
12. Любое КЗ заболевание в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата
13. Использование зверобоя в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата
14. Любая история туберкулеза
15. Положительный результат теста на алкоголь и/или наркотики при скрининге или до первого введения исследуемого препарата
16. Положительные результаты скрининга на антиген/антитело ВИЧ (Ag/Ab), поверхностный антиген гепатита B или тесты на вирус гепатита C
17. Любые другие КЗ аномалии в результатах лабораторных тестов при скрининге, которые, по мнению исследователя, увеличат риск участия субъекта, поставят под угрозу полное участие в исследовании или скомпрометируют интерпретацию данных исследования
18. Включение в предыдущую группу для данного клинического исследования
19. Прием PALI-2108 в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата
20. Прием исследуемого препарата в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата
21. Сдача 50 мл или более крови в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата
22. Сдача 500 мл или более крови (Канадская служба крови, Hema-Quebec, клинические исследования и т.д.) в течение 56 дней до первого введения исследуемого препарата
23. История или текущий диагноз ЯК, неопределенного колита, ишемического колита, колита, индуцированного НПВП, идиопатического колита (т.е. колита, не соответствующего БК), радиационного колита, микроскопического колита, дисплазии слизистой оболочки толстой кишки или нелеченной мальабсорбции желчных кислот.
24. Осложнения, связанные с БК (предыдущая обширная резекция тонкой кишки, илеоректальный анастомоз, проктоколэктомия, синдром короткой кишки, илеостома [отводящая или концевая], колостома, стома тонкой кишки, илеоанальный резервуар, неактивные свищи в стриктуре подвздошной кишки или прилегающие к ней, анальные и перианальные стриктуры, активный внутрибрюшной или перианальный абсцесс, который не был надлежащим образом пролечен, абсцесс в области стриктуры, токсический мегаколон, очень тяжелое воспаление или наличие глубокой язвы в толстой кишке или терминальном отделе подвздошной кишки).
25. Илеит, не связанный с БК (например, илеит, связанный с инфекциями, спондилоартропатиями, ишемией и т.д.).
26. Стриктуры, недоступные для илеоколоноскопии
27. Тяжелая ФБК на основе симптомов или нестабильное заболевание
28. Ожидаемая потребность в госпитализации, эндоскопической баллонной дилатации, хирургической резекции или дополнительной терапии во время исследования
29. Получение циклоспорина, такролимуса, сиролимуса или микофенолата мофетила в течение 8 недель до скрининга или терапии ингибиторами янус-киназ в течение 4 недель до скрининга.
30. Текущий или история васкулита, вальвулопатии или заболевания крупных сосудов или серьезные аномалии, документированные кардиальной эхокардиографией с допплером