Eine Studie zu PALI-2108 an gesunden Probanden, Patienten mit Colitis ulcerosa und Patienten mit fibrostenosierender Crohn-Krankheit

Einschlusskriterien

1. Vorlage einer unterzeichneten und datierten Einwilligungserklärung (ICF)
2. Erklärte Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten, und Verfügbarkeit für die Dauer der Studie
3. Mindestens 18 Jahre alt, aber nicht älter als 60 Jahre
4. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,5 kg/m² und 30,0 kg/m², einschließlich
5. Nichtraucher oder ehemaliger Raucher
6. Gesunder erwachsener Mann oder Frau
7. Keine klinisch signifikanten (CS) Erkrankungen in der Krankengeschichte oder Hinweise auf CS-Befunde bei der körperlichen Untersuchung (einschließlich Vitalzeichen) und/oder EKG, wie von einem Prüfarzt festgestellt
8. Vorlage einer unterzeichneten und datierten ICF
9. Erklärte Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten, und Verfügbarkeit für die Dauer der Studie

10. Wenn männlich, erfüllt eines der folgenden Kriterien:

    1. Ist zeugungsfähig und erklärt sich bereit, eines der akzeptierten Verhütungsregime zu verwenden und von der ersten Studienmedikamentengabe bis mindestens 90 Tage nach der letzten Studienmedikamentengabe kein Sperma zu spenden. Eine akzeptable Verhütungsmethode umfasst eine der folgenden:

       • Enthaltsamkeit von heterosexuellem Geschlechtsverkehr
       • Männliches Kondom mit Spermizid oder männliches Kondom mit einem vaginalen Spermizid Oder
    2. Ist nicht zeugungsfähig; definiert als chirurgisch steril

    Wenn weiblich, erfüllt eines der folgenden Kriterien:

    1. Ist gebärfähig und erklärt sich bereit, eine akzeptable Verhütungsmethode zu verwenden. Akzeptable Verhütungsmethoden umfassen:

       • Enthaltsamkeit von heterosexuellem Geschlechtsverkehr von 14 Tagen vor dem Screening-Besuch bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments

       • Verwendung einer hochwirksamen Methode in Kombination mit einer wirksamen Verhütungsmethode.

         • Die folgenden sind Beispiele für hochwirksame Verhütungsmethoden, die von mindestens 28 Tagen vor dem Screening-Besuch bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angewendet werden:

       • Systemische Verhütungsmittel (kombinierte Antibabypillen, injizierbare/implantierbare/insertierbare hormonelle Verhütungsprodukte oder transdermales Pflaster)
       • Intrauterinpessar

       • Männlicher Partner, der mindestens 6 Monate vor dem Screening-Besuch vasektomiert wurde

         • Die folgenden sind Beispiele für wirksame Verhütungsmethoden, die vom Screening-Besuch bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angewendet werden:

       • Männliches Kondom mit Spermizid
       • Weibliches Kondom, Zervixkappe oder Diaphragma, jeweils mit Spermizid verwendet
       • Verhütungsschwamm
    2. Ist nicht gebärfähig, definiert als chirurgisch steril (d.h. hat eine vollständige Hysterektomie, beidseitige Oophorektomie oder Tubenligatur durchgemacht) oder befindet sich in einem postmenopausalen Zustand (d.h. mindestens 1 Jahr ohne Menstruation und ohne alternative medizinische Erkrankung vor dem Screening-Besuch)

11. Diagnose von ilealem oder ileokolonischem CD basierend auf unterstützenden Leitlinienkriterien, die mindestens 3 Monate vor dem Screening etabliert wurden, d.h.:

    c) Klinisch symptomatische fibrostenosierende Crohn-Krankheit, definiert durch ≥1 obstruktives Symptom, das dem indexierten Ilealstenose in den letzten 12 Wochen zugeschrieben wird und beim Screening durch den Stricturing Crohn's Disease patient-reported questionnaire (SPRO) bestätigt wird.

    d) Symptome müssen von einer Ilealstenose begleitet sein, die für das Endoskop erreichbar ist.

12. Screening-IUS bestätigt das Vorhandensein von mindestens einer Stenose im terminalen Ileum oder proximalen Kolon, erreichbar für ein Endoskop (passierbar oder nicht passierbar). Stenosen sollten nicht kritisch, naiv oder anastomotisch sein, durch CD verursacht und durch Endoskopie bestätigt.
13. Stabile Hintergrundtherapie für CD und Einverständnis, die Hintergrundtherapie für die Studiendauer beizubehalten.
14. Patienten können während des Screenings stenosebedingte Symptome wie Bauchschmerzen haben oder nicht haben
15. Bereitschaft, während der Studie eine stabile Diät einzuhalten

Ausschlusskriterien

1. Weibliche Person, die stillt
2. Weibliche Person, die laut Schwangerschaftstest beim Screening oder Tag -1 schwanger ist
3. Vorgeschichte von signifikanter Überempfindlichkeit gegen PALI-2108 oder einen anderen PDE-4-Inhibitor (einschließlich Hilfsstoffe der Formulierungen) sowie schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Angioödem) gegen irgendwelche Medikamente
4. Vorhandensein oder Vorgeschichte von signifikanten gastrointestinalen, Leber- oder Nierenerkrankungen oder Operationen, die die Bioverfügbarkeit oder Passage des Medikaments beeinflussen könnten
5. Vorhandensein oder Vorgeschichte von Nierenerkrankungen
6. Vorgeschichte von signifikanten kardiovaskulären, pulmonalen, hämatologischen, neurologischen, psychiatrischen, endokrinen, immunologischen oder dermatologischen Erkrankungen
7. Aktive Infektion oder kürzliche Vorgeschichte schwerer Infektionen 30 Tage vor der ersten Studienmedikamentengabe
8. Vorhandensein von CS-Vitalzeichen- und/oder EKG-Anomalien (basierend auf dem Durchschnitt von drei EKG-Ablesungen) beim Screening-Besuch, wie durch medizinisches Urteil definiert
9. Größere Operation in den 4 Wochen vor der ersten Studienmedikamentengabe
10. Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der Studienmedikamentengabe
11. Erhaltungstherapie mit irgendeinem Medikament oder signifikante Vorgeschichte von Drogenabhängigkeit oder Alkoholmissbrauch (> 3 Alkoholeinheiten pro Tag, übermäßiger Alkoholkonsum, akut oder chronisch)
12. Jede CS-Erkrankung in den 28 Tagen vor der ersten Studienmedikamentengabe
13. Verwendung von Johanniskraut in den 28 Tagen vor der ersten Studienmedikamentengabe
14. Jegliche Vorgeschichte von Tuberkulose
15. Positives Testergebnis für Alkohol und/oder Drogenmissbrauch beim Screening oder vor der ersten Studienmedikamentengabe
16. Positive Screening-Ergebnisse für HIV-Antigen/Antikörper (Ag/Ab) Combo, Hepatitis B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Virus-Tests
17. Andere CS-Anomalien in den Laborergebnissen beim Screening, die nach Meinung eines Prüfarztes das Risiko der Teilnahme des Probanden erhöhen, die vollständige Teilnahme an der Studie gefährden oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würden
18. Einschluss in eine frühere Gruppe für diese klinische Studie
19. Einnahme von PALI-2108 in den 28 Tagen vor der ersten Studienmedikamentengabe
20. Einnahme eines Prüfmedikaments in den 28 Tagen vor der ersten Studienmedikamentengabe
21. Spende von 50 ml oder mehr Blut in den 28 Tagen vor der ersten Studienmedikamentengabe
22. Spende von 500 ml oder mehr Blut (Canadian Blood Services, Hema-Quebec, klinische Studien usw.) in den 56 Tagen vor der ersten Studienmedikamentengabe
23. Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose von UC, indeterminierter Kolitis, ischämischer Kolitis, nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamenten-induzierter Kolitis, idiopathischer Kolitis (d.h. Kolitis, die nicht mit CD übereinstimmt), Strahlenkolitis, mikroskopischer Kolitis, kolonischer Mukosadysplasie oder unbehandelter Gallensäuremalabsorption.
24. CD-bedingte Komplikationen (frühere ausgedehnte Dünndarmresektion, ileorektale Anastomose, Proktokolektomie, Kurzdarmsyndrom, Ileostomie [ableitend oder endständig], Kolostomie, Dünndarmstoma, ileoanale Pouch, inaktive Fisteln in oder angrenzend an eine Ilealstenose, anale und perianale Stenose, aktiver intraabdominaler oder perianaler Abszess, der nicht angemessen behandelt wurde, Abszess in Bezug auf die Stenose, toxisches Megakolon, sehr schwere Entzündung oder Vorhandensein tiefer Ulzerationen im Kolon oder terminalen Ileum).
25. Ileitis, die nicht mit CD assoziiert ist (z.B. Ileitis assoziiert mit Infektionen, Spondyloarthropathien, Ischämie usw.).
26. Stenosen, die durch Ileokolonoskopie nicht erreicht werden können
27. Schwere FSCD basierend auf Symptomen oder instabile Erkrankung
28. Erwartet, dass während der Studie ein Krankenhausaufenthalt, endoskopische Ballondilatation, chirurgische Resektion oder zusätzliche Therapie erforderlich sein wird
29. Einnahme von Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus oder Mycophenolat-Mofetil innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening oder Janus-Kinase-Inhibitor-Therapie innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening.
30. Aktuelle oder Vorgeschichte von Vaskulitis, Valvulopathie oder großer Gefäßerkrankung oder größere Anomalien, dokumentiert durch kardiale Echokardiographie mit Doppler