Um Estudo de PALI-2108 em Voluntários Saudáveis, Doentes com Colite Ulcerosa e Doentes com Doença de Crohn Fibroestenótica

Critérios de Inclusão

1. Fornecimento do formulário de consentimento informado (FCI) assinado e datado
2. Declaração de disponibilidade para cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade durante a duração do estudo
3. Idade igual ou superior a 18 anos mas não superior a 60 anos
4. Índice de massa corporal (IMC) entre 18,5 kg/m² e 30,0 kg/m², inclusive
5. Não fumador ou ex-fumador
6. Adulto saudável do sexo masculino ou feminino
7. Ausência de doenças clinicamente significativas (CS) registadas no historial médico ou evidência de achados CS no exame físico (incluindo sinais vitais) e/ou ECG, conforme determinado por um Investigador
8. Fornecimento do FCI assinado e datado
9. Declaração de disponibilidade para cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade durante a duração do estudo

10. Se do sexo masculino, cumpre um dos seguintes critérios:

    1. É capaz de procriar e concorda em utilizar um dos regimes contracetivos aceites e não doar esperma desde a primeira administração do fármaco do estudo até pelo menos 90 dias após a última administração do fármaco do estudo.
       Um método contracetivo aceitável inclui um dos seguintes:

       • Abstinência de relações heterossexuais
       • Preservativo masculino com espermicida ou preservativo masculino com espermicida vaginal Ou
    2. É incapaz de procriar; definido como estéril cirurgicamente

    Se do sexo feminino, cumpre um dos seguintes critérios:

    1. Tem potencial de procriação e concorda em utilizar um método contracetivo aceitável.
       Métodos contracetivos aceitáveis incluem:

       • Abstinência de relações heterossexuais desde 14 dias antes da visita de Rastreio até pelo menos 30 dias após a última dose do fármaco do estudo

       • Utilização de 1 método altamente eficaz em combinação com 1 método eficaz de contraceção.

         • Os seguintes são exemplos de métodos contracetivos altamente eficazes, utilizados desde pelo menos 28 dias antes da visita de Rastreio até pelo menos 30 dias após a última dose do fármaco do estudo:

       • Contracetivos sistémicos (pílulas combinadas, produtos contracetivos hormonais injetáveis/implantes/inseríveis, ou adesivo transdérmico)
       • Dispositivo intrauterino

       • Parceiro masculino vasectomizado pelo menos 6 meses antes da visita de Rastreio

         • Os seguintes são exemplos de métodos contracetivos eficazes, utilizados desde a visita de Rastreio até pelo menos 30 dias após a última dose do fármaco do estudo:

       • Preservativo masculino com espermicida
       • Preservativo feminino, ou capuz cervical, ou diafragma, cada um utilizado com espermicida
       • Esponja contracetiva
    2. Tem potencial de não procriação, definido como estéril cirurgicamente (ou seja, submetida a histerectomia completa, ooforectomia bilateral, ou laqueação tubária), ou está num estado pós-menopausa (ou seja, pelo menos 1 ano sem menstruação e sem condição médica alternativa antes da visita de Rastreio)

11. Diagnóstico de DC ileal ou ileocolónica com base em critérios de orientação de suporte estabelecidos pelo menos 3 meses antes do Rastreio, ou seja:

    c) Doença de Crohn fibrostenosante clinicamente sintomática, definida por ≥1 sintoma obstrutivo atribuível à estenose ileal índice dentro das 12 semanas anteriores e corroborada no Rastreio pelo questionário reportado pelo paciente de Doença de Crohn Estenosante (SPRO).

    d) Os sintomas devem ser acompanhados por uma estenose ileal ao alcance do endoscópio.

12. O Rastreio por ultrassonografia intestinal confirma a presença de pelo menos 1 estenose no íleo terminal ou cólon proximal, ao alcance de um endoscópio (transponível ou não transponível).
    As estenoses devem ser não críticas, estenose(s) nativa(s) ou anastomótica(s), causadas por DC e confirmadas por endoscopia.
13. Terapia de base estável para DC e concordar em manter a terapia de base durante a duração do estudo.
14. Os doentes podem ou não apresentar sintomas relacionados com estenose, como dor abdominal, durante o Rastreio
15. Disponibilidade para seguir uma dieta estável durante o estudo

Critérios de Exclusão

1. Mulher a amamentar
2. Mulher grávida de acordo com o teste de gravidez no Rastreio ou Dia -1
3. Histórico de hipersensibilidade significativa ao PALI-2108 ou qualquer outro inibidor da PDE-4 (incluindo excipientes das formulações) bem como reações de hipersensibilidade grave (como angioedema) a qualquer fármaco
4. Presença ou histórico de doença gastrointestinal, hepática ou renal significativa, ou cirurgia que possa afetar a biodisponibilidade ou trânsito do fármaco
5. Presença ou histórico de doença renal
6. Histórico de doença cardiovascular, pulmonar, hematológica, neurológica, psiquiátrica, endócrina, imunológica ou dermatológica significativa
7. Infeção ativa ou histórico recente de infeções graves 30 dias antes da primeira administração do fármaco do estudo
8. Presença de anomalias CS nos sinais vitais e/ou ECG (com base na média de leituras triplicadas de ECG) na visita de Rastreio, conforme definido por julgamento médico
9. Cirurgia maior nas 4 semanas anteriores à primeira administração do fármaco do estudo
10. Vacinação com qualquer vacina viva dentro de 4 semanas antes da administração do fármaco do estudo
11. Terapia de manutenção com qualquer fármaco ou histórico significativo de dependência de fármacos ou abuso de álcool (> 3 unidades de álcool por dia, ingestão excessiva de álcool, aguda ou crónica)
12. Qualquer doença CS nos 28 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo
13. Utilização de Erva de São João nos 28 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo
14. Qualquer histórico de tuberculose
15. Resultado positivo para álcool e/ou drogas de abuso no Rastreio ou antes da primeira administração do fármaco do estudo
16. Resultados positivos de Rastreio para antigénio/anticorpo (Ag/Ab) combo do VIH, antigénio de superfície da hepatite B, ou testes de vírus da hepatite C
17. Quaisquer outras anomalias CS nos resultados de testes laboratoriais no Rastreio que, na opinião de um Investigador, aumentem o risco de participação do sujeito, comprometam a participação completa no estudo, ou comprometam a interpretação dos dados do estudo
18. Inclusão num grupo anterior para este estudo clínico
19. Ingestão de PALI-2108 nos 28 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo
20. Ingestão de um fármaco em investigação nos 28 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo
21. Doação de 50 mL ou mais de sangue nos 28 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo
22. Doação de 500 mL ou mais de sangue (Serviços Canadenses de Sangue, Hema-Quebec, estudos clínicos, etc.) nos 56 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo
23. Histórico ou diagnóstico atual de CU, colite indeterminada, colite isquémica, colite induzida por anti-inflamatórios não esteroides, colite idiopática (ou seja, colite não consistente com DC), colite por radiação, colite microscópica, displasia da mucosa colónica, ou má absorção de ácidos biliares não tratada.
24. Complicações relacionadas com DC (ressessão extensa prévia do intestino delgado, anastomose ileorretal, proctocolectomia, síndrome do intestino curto, ileostomia [desviante ou terminal], colostomia, estoma do intestino delgado, bolsa ileoanal, fístulas inativas em ou adjacentes a uma estenose ileal, estenose anal e perianal, abcesso intra-abdominal ou perianal ativo que não tenha sido tratado adequadamente, abcesso em relação à estenose, megacólon tóxico, inflamação muito grave, ou presença de ulceração profunda no cólon ou íleo terminal).
25. Ileite não associada a DC (por exemplo, ileite associada a infeções, espondiloartropatias, isquemia, etc.).
26. Estenoses que não podem ser alcançadas por ileocolonoscopia
27. DFCE grave com base em sintomas, ou doença instável
28. Expectativa de requerer hospitalização, dilatação endoscópica com balão, ressecção cirúrgica, ou terapia adicional durante o estudo
29. Receber ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, ou micofenolato mofetil dentro de 8 semanas do rastreio ou terapia com inibidor de Janus quinase dentro de 4 semanas do rastreio.
30. Atual ou histórico de vasculite, valvulopatia ou distúrbio de grande vaso ou anomalias maiores documentadas por ecocardiografia cardíaca com Doppler