Uno studio di PALI-2108 in volontari sani, pazienti con colite ulcerosa e pazienti con malattia di Crohn fibrostenosante

Criteri di inclusione

1. Fornitura del modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato
2. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio
3. Età di almeno 18 anni ma non superiore a 60 anni
4. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 kg/m² e 30,0 kg/m², inclusi
5. Non fumatore o ex fumatore
6. Adulto sano di sesso maschile o femminile
7. Assenza di malattie clinicamente significative (CS) riportate nella storia medica o evidenza di reperti CS all'esame fisico (inclusi i segni vitali) e/o all'ECG, come determinato da un Investigatore
8. Fornitura dell'ICF firmato e datato
9. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio

10. Se maschio, soddisfa uno dei seguenti criteri:

    1. È in grado di procreare e accetta di utilizzare uno dei regimi contraccettivi accettati e di non donare sperma dalla prima somministrazione del farmaco in studio fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Un metodo contraccettivo accettabile include uno dei seguenti:

       • Astinenza da rapporti eterosessuali
       • Preservativo maschile con spermicida o preservativo maschile con spermicida vaginale O
    2. Non è in grado di procreare; definito come sterile chirurgicamente

    Se femmina, soddisfa uno dei seguenti criteri:

    1. È in età fertile e accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile. I metodi contraccettivi accettabili includono:

       • Astinenza da rapporti eterosessuali da 14 giorni prima della visita di Screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

       • Uso di 1 metodo altamente efficace in combinazione con 1 metodo efficace di contraccezione.

         • I seguenti sono esempi di metodi contraccettivi altamente efficaci, utilizzati da almeno 28 giorni prima della visita di Screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio:

       • Contraccettivi sistemici (pillole anticoncezionali combinate, prodotti contraccettivi ormonali iniettabili/impiantabili/inseribili o cerotto transdermico)
       • Dispositivo intrauterino

       • Partner maschile vasectomizzato almeno 6 mesi prima della visita di Screening

         • I seguenti sono esempi di metodi contraccettivi efficaci, utilizzati dalla visita di Screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio:

       • Preservativo maschile con spermicida
       • Preservativo femminile, o cappuccio cervicale, o diaframma, ciascuno utilizzato con spermicida
       • Spugna contraccettiva
    2. È di non età fertile, definita come sterile chirurgicamente (cioè, ha subito isterectomia completa, ooforectomia bilaterale o legatura delle tube), o è in stato postmenopausale (cioè, almeno 1 anno senza mestruazioni e senza una condizione medica alternativa prima della visita di Screening)

11. Diagnosi di MC ileale o ileocolonica basata su criteri di supporto delle linee guida stabiliti almeno 3 mesi prima dello Screening, cioè:

    c) Malattia di Crohn fibrostenotica clinicamente sintomatica, definita da ≥1 sintomo ostruttivo attribuibile alla stenosi ileale indice entro le 12 settimane precedenti e corroborato allo Screening dal questionario auto-riferito del paziente con malattia di Crohn stenotica (SPRO).

    d) I sintomi devono essere accompagnati da una stenosi ileale raggiungibile dall'endoscopio.

12. L'ecografia transvaginale (IUS) di Screening conferma la presenza di almeno 1 stenosi nell'ileo terminale o nel colon prossimale, raggiungibile da un endoscopio (percorribile o non percorribile). Le stenosi devono essere non critiche, naive o anastomotiche, causate da MC e confermate dall'endoscopia.
13. Terapia di fondo stabile per la MC e accordo a mantenere la terapia di fondo per la durata dello studio.
14. I pazienti possono o meno sperimentare sintomi correlati alla stenosi, come dolore addominale, durante lo Screening
15. Disponibilità a seguire una dieta stabile durante lo studio

Criteri di esclusione

1. Donna che allatta
2. Donna in gravidanza secondo il test di gravidanza allo Screening o al Giorno -1
3. Storia di ipersensibilità significativa a PALI-2108 o qualsiasi altro inibitore della PDE-4 (inclusi gli eccipienti delle formulazioni) nonché reazioni di ipersensibilità grave (come angioedema) a qualsiasi farmaco
4. Presenza o storia di malattie gastrointestinali, epatiche o renali significative, o chirurgia che possa influenzare la biodisponibilità o il transito del farmaco
5. Presenza o storia di malattia renale
6. Storia di malattie cardiovascolari, polmonari, ematologiche, neurologiche, psichiatriche, endocrine, immunologiche o dermatologiche significative
7. Un'infezione attiva o una storia recente di infezioni gravi 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio
8. Presenza di anomalie CS dei segni vitali e/o dell'ECG (basate sulla media delle letture ECG triplicate) alla visita di Screening, come definito dal giudizio medico
9. Chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
10. Vaccinazione con qualsiasi vaccino vivo entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio
11. Terapia di mantenimento con qualsiasi farmaco o storia significativa di dipendenza da farmaci o abuso di alcol (> 3 unità di alcol al giorno, assunzione eccessiva di alcol, acuta o cronica)
12. Qualsiasi malattia CS nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
13. Uso di iperico nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
14. Qualsiasi storia di tubercolosi
15. Risultato positivo al test per alcol e/o droghe d'abuso allo Screening o prima della prima somministrazione del farmaco in studio
16. Risultati positivi allo Screening per HIV antigene/anticorpo (Ag/Ab) combo, antigene di superficie dell'epatite B o test del virus dell'epatite C
17. Qualsiasi altra anomalia CS nei risultati dei test di laboratorio allo Screening che, a giudizio di un Investigatore, aumenterebbe il rischio di partecipazione del soggetto, comprometterebbe la completa partecipazione allo studio o comprometterebbe l'interpretazione dei dati dello studio
18. Inclusione in un gruppo precedente per questo studio clinico
19. Assunzione di PALI-2108 nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
20. Assunzione di un farmaco sperimentale nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
21. Donazione di 50 mL o più di sangue nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
22. Donazione di 500 mL o più di sangue (Canadian Blood Services, Hema-Quebec, studi clinici, ecc.) nei 56 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
23. Storia o diagnosi attuale di CU, colite indeterminata, colite ischemica, colite indotta da farmaci antinfiammatori non steroidei, colite idiopatica (cioè, colite non coerente con MC), colite da radiazioni, colite microscopica, displasia della mucosa del colon o malassorbimento degli acidi biliari non trattato.
24. Complicanze correlate alla MC (precedente resezione estesa dell'intestino tenue, anastomosi ileorettale, proctocolectomia, sindrome dell'intestino corto, ileostomia [deviativa o terminale], colostomia, stoma dell'intestino tenue, pouch ileo-anale, fistole inattive in o adiacenti a una stenosi ileale, stenosi anale e perianale, ascesso intra-addominale o perianale attivo che non è stato adeguatamente trattato, ascesso in relazione alla stenosi, megacolon tossico, infiammazione molto grave o presenza di ulcerazione profonda nel colon o nell'ileo terminale).
25. Ileite non associata a MC (es., ileite associata a infezioni, spondiloartropatie, ischemia, ecc.).
26. Stenosi che non possono essere raggiunte dall'ileocolonoscopia
27. FSCD grave basata sui sintomi o malattia instabile
28. Prevista necessità di ospedalizzazione, dilatazione endoscopica con palloncino, resezione chirurgica o terapia aggiuntiva durante lo studio
29. Ricezione di ciclosporina, tacrolimus, sirolimus o micofenolato mofetile entro 8 settimane dallo screening o terapia con inibitore della chinasi Janus entro 4 settimane dallo screening.
30. Presenza attuale o storia di vasculite, valvulopatia o disturbo dei grandi vasi o anomalie maggiori documentate dall'ecocardiografia cardiaca con Doppler