En undersøgelse af PALI-2108 hos raske frivillige, patienter med colitis ulcerosa og patienter med fibrostenosende Crohns sygdom

Inklusionskriterier

1. Afgivelse af underskrevet og dateret informeret samtykkeerklæring (ICF)
2. Erklæret villighed til at følge alle studiprocedurer og tilgængelighed i hele studieperioden
3. Alder mindst 18 år, men ikke ældre end 60 år
4. Body mass index (BMI) inden for 18,5 kg/m² til 30,0 kg/m² inklusive
5. Ikke-ryger eller tidligere ryger
6. Sund voksen mand eller kvinde
7. Har ingen klinisk signifikante (CS) sygdomme registreret i sygehistorien eller tegn på CS-fund ved den fysiske undersøgelse (inklusive vitale tegn) og/eller EKG, som vurderet af en undersøger
8. Afgivelse af underskrevet og dateret ICF
9. Erklæret villighed til at følge alle studiprocedurer og tilgængelighed i hele studieperioden

10. Hvis mand, opfylder et af følgende kriterier:

    1. Er i stand til at avle og accepterer at bruge en af de accepterede præventionsmetoder og ikke at donere sæd fra første studiemedicindosering til mindst 90 dage efter sidste studiemedicindosering.
       En acceptabel præventionsmetode inkluderer en af følgende:

       • Afholdenhed fra heteroseksuel samleje
       • Kondom til mænd med sæddræbende middel eller kondom til mænd med vaginalt sæddræbende middel
    2. Er ude af stand til at avle; defineret som kirurgisk steriliseret

    Hvis kvinde, opfylder et af følgende kriterier:

    1. Har barnalderpotentiale og accepterer at bruge en acceptabel præventionsmetode.
       Acceptable præventionsmetoder inkluderer:

       • Afholdenhed fra heteroseksuel samleje fra 14 dage før screeningsbesøget til mindst 30 dage efter sidste dosis af studiemedicinen

       • Brug af 1 højeffektiv metode kombineret med 1 effektiv præventionsmetode.

         • Følgende er eksempler på højeffektive præventionsmetoder, brugt fra mindst 28 dage før screeningsbesøget til mindst 30 dage efter sidste dosis af studiemedicinen:

       • Systemiske præventionsmidler (kombinerede p-piller, injicerbare/implanterbare/indførbare hormonelle præventionsprodukter eller transdermal plaster)
       • Spiral

       • Mandlig partner vasektomeret mindst 6 måneder før screeningsbesøget

         • Følgende er eksempler på effektive præventionsmetoder, brugt fra screeningsbesøget til mindst 30 dage efter sidste dosis af studiemedicinen:

       • Kondom til mænd med sæddræbende middel
       • Kondom til kvinder, eller livmoderhalskapsel, eller pessar, hver brugt med sæddræbende middel
       • Præventionssvamp
    2. Har ikke barnalderpotentiale, defineret som kirurgisk steriliseret (dvs. har gennemgået fuldstændig hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubarligatur), eller er i postmenopausal tilstand (dvs. mindst 1 år uden menstruation og uden en alternativ medicinsk tilstand før screeningsbesøget)

11. Diagnose af ileal eller ileokolonisk CD baseret på understøttende retningslinjekriterier etableret mindst 3 måneder før screening, dvs.:

    c) Klinisk symptomatisk fibrostenoserende Crohns sygdom, defineret ved ≥1 obstruktivt symptom tilskrevet den indeksielle ileale striktur inden for de foregående 12 uger og bekræftet ved screening ved Stricturing Crohn's Disease patient-rapporteret spørgeskema (SPRO).

    d) Symptomer skal være ledsaget af en ileal striktur inden for rækkevidde af endoskopet.

12. Screenings-IUS bekræfter tilstedeværelsen af mindst 1 striktur i terminale ileum eller proximal colon, inden for rækkevidde af et endoskop (passerbar eller ikke-passerbar).
    Strikturer skal være ikke-kritiske, naive eller anastomotiske striktur(er), forårsaget af CD og bekræftet ved endoskopi.
13. Stabil baggrundsterapi for CD og accepterer at opretholde baggrundsterapi i hele studieperioden.
14. Patienter kan eller må ikke opleve strikturrelaterede symptomer, såsom mavesmerter, under screening
15. Villighed til at følge en stabil diæt under studiet

Eksklusionskriterier

1. Kvinde der ammer
2. Kvinde der er gravid ifølge graviditetstesten ved screening eller dag -1
3. Historie med signifikant overfølsomhed over for PALI-2108 eller enhver anden PDE-4-hæmmer (inklusive hjælpestoffer i formuleringerne) samt svære overfølsomhedsreaktioner (som angioødem) over for ethvert lægemiddel
4. Tilstedeværelse eller historie med signifikant mave-tarm-, lever- eller nyresygdom, eller kirurgi der kan påvirke lægemiddelbiotilgængelighed eller passage
5. Tilstedeværelse eller historie med nyresygdom
6. Historie med signifikant kardiovaskulær, pulmonal, hematologisk, neurologisk, psykiatrisk, endokrin, immunologisk eller dermatologisk sygdom
7. En aktiv infektion eller en nylig historie med alvorlige infektioner 30 dage før første studiemedicindosering
8. Tilstedeværelse af CS vitale tegn og/eller EKG-abnormiteter (baseret på gennemsnittet af triplikat-EKG-aflesninger) ved screeningsbesøget, som defineret af medicinsk vurdering
9. Større kirurgi inden for 4 uger før første studiemedicindosering
10. Vaccination med enhver levende vaccine inden for 4 uger før studiemedicindosering
11. Vedligeholdelsesterapi med ethvert lægemiddel eller signifikant historie med lægemiddelafhængighed eller alkoholmisbrug (> 3 alkoholenheder pr. dag, indtag af overdrevent alkohol, akut eller kronisk)
12. Enhver CS sygdom inden for 28 dage før første studiemedicindosering
13. Brug af perikon inden for 28 dage før første studiemedicindosering
14. Enhver historie med tuberkulose
15. Positiv testresultat for alkohol og/eller misbrugsstoffer ved screening eller før første studiemedicindosering
16. Positive screeningsresultater for HIV-antigen/antistof (Ag/Ab) combo, hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis C-virustests
17. Enhver anden CS abnormalitet i laboratorietestresultater ved screening der efter en undersøgers mening ville øge forsøgspersonens risiko for deltagelse, true fuldstændig deltagelse i studiet, eller kompromittere fortolkning af studiedata
18. Inklusion i en tidligere gruppe for dette kliniske studie
19. Indtag af PALI-2108 inden for 28 dage før første studiemedicindosering
20. Indtag af et undersøgelseslægemiddel inden for 28 dage før første studiemedicindosering
21. Donation af 50 ml eller mere blod inden for 28 dage før første studiemedicindosering
22. Donation af 500 ml eller mere blod (Canadian Blood Services, Hema-Quebec, kliniske studier, etc.) inden for 56 dage før første studiemedicindosering
23. Historie eller nuværende diagnose med UC, indetermineret colitis, iskæmisk colitis, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemiddel-induceret colitis, idiopatisk colitis (dvs. colitis ikke konsistent med CD), strålingscolitis, mikroskopisk colitis, kolonmukosal dysplasi, eller ubehandlet galdesyremalabsorption.
24. CD-relaterede komplikationer (tidligere omfattende resection af tyndtarmen, ileorektal anastomose, proktokolektomi, kort tarmsyndrom, ileostomi [afledende eller endelig], kolostomi, tyndtarmsstoma, ileoanal pouch, inaktive fistler i eller tilstødende til en ileal striktur, anal og perianal striktur, aktiv intraabdominal eller perianal absces der ikke er blevet passende behandlet, absces i relation til strikturen, toksisk megacolon, meget svær inflammation, eller tilstedeværelse af dybt sår i colon eller terminale ileum).
25. Ileitis ikke associeret med CD (f.eks. ileitis associeret med infektioner, spondyloartropatier, iskæmi, etc.).
26. Strikturer der ikke kan nås med ileokolonoskopi
27. Svær FSCD baseret på symptomer, eller ustabil sygdom
28. Forventes at kræve indlæggelse, endoskopisk ballondilatation, kirurgisk resektion eller yderligere terapi under studiet
29. Modtager cyclosporin, tacrolimus, sirolimus eller mycophenolat mofetil inden for 8 uger af screening eller Janus kinase-hæmmer terapi inden for 4 uger af screening.
30. Nuværende eller historie med vaskulitis, valvulopati eller stor karforstyrrelse eller større abnormaliteter dokumenteret ved kardial ekkokardiografi med Doppler