En studie av PALI-2108 hos friske frivillige, pasienter med ulcerøs kolitt og pasienter med fibrostenoserende Crohns sykdom

Inklusjonskriterier

1. Innlevering av signert og datert informert samtykkeerklæring (ICF)
2. Erklært villighet til å følge alle studieprosedyrer og tilgjengelighet for studiens varighet
3. Minst 18 år gammel, men ikke eldre enn 60 år
4. Kroppsmasseindeks (BMI) innenfor 18,5 kg/m² til 30,0 kg/m², inklusivt
5. Ikke-røyker eller tidligere røyker
6. Frisk voksen mann eller kvinne
7. Har ingen klinisk signifikante (CS) sykdommer registrert i medisinsk historie eller tegn på CS-funn ved fysisk undersøkelse (inkludert vitale tegn) og/eller EKG, som fastslått av en forsker
8. Innlevering av signert og datert ICF
9. Erklært villighet til å følge alle studieprosedyrer og tilgjengelighet for studiens varighet

10. Hvis mann, oppfyller ett av følgende kriterier:

    1. Er i stand til å forplante seg og samtykker i å bruke et av de godkjente prevensjonsregimene og ikke donere sæd fra første studiemedisinadministrasjon til minst 90 dager etter siste studiemedisinadministrasjon. En akseptabel prevensjonsmetode inkluderer ett av følgende:

       • Abstinens fra heteroseksuell samleie
       • Mannskondom med spermiedrepende middel eller mannskondom med vaginalt spermiedrepende middel
    2. Er ute av stand til å forplante seg; definert som kirurgisk steril

    Hvis kvinne, oppfyller ett av følgende kriterier:

    1. Har barnfødende potensial og samtykker i å bruke en akseptabel prevensjonsmetode. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer:

       • Abstinens fra heteroseksuell samleie fra 14 dager før screeningbesøket til minst 30 dager etter siste dose av studiemedisinen

       • Bruk av 1 svært effektiv metode i kombinasjon med 1 effektiv prevensjonsmetode.

         • Følgende er eksempler på svært effektive prevensjonsmetoder, brukt fra minst 28 dager før screeningbesøket til minst 30 dager etter siste dose av studiemedisinen:

       • Systemiske prevensjonsmidler (kombinerte p-piller, injiserbare/implanterbare/innsettbare hormonelle prevensjonsprodukter, eller transdermal plaster)
       • Spiral

       • Mannlig partner vasektomert minst 6 måneder før screeningbesøket

         • Følgende er eksempler på effektive prevensjonsmetoder, brukt fra screeningbesøket til minst 30 dager etter siste dose av studiemedisinen:

       • Mannskondom med spermiedrepende middel
       • Kvinnelig kondom, eller livmorhalshette, eller pessar, hver brukt med spermiedrepende middel
       • Prevensjonssvamp
    2. Har ikke barnfødende potensial, definert som kirurgisk steril (dvs. har gjennomgått komplett hysterektomi, bilateral ooforektomi, eller tubarligatur), eller er i postmenopausalt stadium (dvs. minst 1 år uten menstruasjon og uten en alternativ medisinsk tilstand før screeningbesøket)

11. Diagnose av ileal eller ileokolonisk CD basert på støttende retningslinjekriterier etablert minst 3 måneder før screening, dvs.:

    c) Klinisk symptomatisk fibrostenoserende Crohns sykdom, definert av ≥1 obstruktivt symptom tilskrevet den indekserte ileale strengen innen de siste 12 ukene og bekreftet ved screening av Spørreskjema for strengerende Crohns sykdom (SPRO).

    d) Symptomer må være ledsaget av en ileal streng innen rekkevidde av endoskopet.

12. Screening IUS bekrefter tilstedeværelsen av minst 1 streng i terminale ileum eller proksimale colon, innen rekkevidde av et endoskop (passerbar eller ikke-passerbar). Strenger bør være ikke-kritiske, naive eller anastomotiske streng(er), forårsaket av CD og bekreftet ved endoskopi.
13. Stabil bakgrunnsterapi for CD og samtykke til å opprettholde bakgrunnsterapi for studiens varighet.
14. Pasienter kan eller kan ikke oppleve strengrelaterte symptomer, som abdominal smerte, under screening
15. Villighet til å følge en stabil diett under studien

Eksklusjonskriterier

1. Kvinne som ammer
2. Kvinne som er gravid ifølge graviditetstesten ved screening eller dag -1
3. Historikk med betydelig overfølsomhet for PALI-2108 eller enhver annen PDE-4-hemmer (inkludert eksipienser i formuleringene) samt alvorlige overfølsomhetsreaksjoner (som angioødem) for noen medisiner
4. Tilstedeværelse eller historikk med betydelig gastrointestinal, lever- eller nyresykdom, eller kirurgi som kan påvirke legemiddelbiofordring eller passasje
5. Tilstedeværelse eller historikk med nyresykdom
6. Historikk med betydelig kardiovaskulær, pulmonal, hematologisk, neurologisk, psykiatrisk, endokrin, immunologisk, eller dermatologisk sykdom
7. Aktiv infeksjon eller nylig historikk med alvorlige infeksjoner 30 dager før første studiemedisinadministrasjon
8. Tilstedeværelse av CS vitale tegn og/eller EKG-abnormaliteter (basert på gjennomsnittet av triplikat EKG-avlesninger) ved screeningbesøket, som definert av medisinsk skjønn
9. Stor kirurgi i de 4 ukene før første studiemedisinadministrasjon
10. Vaksinering med levende vaksine innen 4 uker før studiemedisinadministrasjon
11. Vedlikeholdsterapi med noe legemiddel eller betydelig historikk med legemiddelavhengighet eller alkoholmisbruk (> 3 alkoholenheter per dag, inntak av overdreven alkohol, akutt eller kronisk)
12. Enhver CS sykdom i de 28 dagene før første studiemedisinadministrasjon
13. Bruk av johannesurt i de 28 dagene før første studiemedisinadministrasjon
14. Enhver historikk med tuberkulose
15. Positivt testresultat for alkohol og/eller rusmidler ved screening eller før første studiemedisinadministrasjon
16. Positive screeningsresultater for HIV-antigen/antistoff (Ag/Ab) combo, hepatitt B overflateantigen, eller hepatitt C-virus tester
17. Enhver annen CS abnormalitet i laboratorietestresultater ved screening som etter forskerens mening vil øke forsøkspersonens risiko for deltakelse, true fullstendig deltakelse i studien, eller kompromittere tolkning av studiedata
18. Inkludert i en tidligere gruppe for denne kliniske studien
19. Inntak av PALI-2108 i de 28 dagene før første studiemedisinadministrasjon
20. Inntak av et undersøkelseslegemiddel i de 28 dagene før første studiemedisinadministrasjon
21. Donasjon av 50 mL eller mer blod i de 28 dagene før første studiemedisinadministrasjon
22. Donasjon av 500 mL eller mer blod (Canadian Blood Services, Hema-Quebec, kliniske studier, etc.) i de 56 dagene før første studiemedisinadministrasjon
23. Historikk eller nåværende diagnose med UC, indeterminert kolitt, iskemisk kolitt, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler-indusert kolitt, idiopatisk kolitt (dvs. kolitt ikke i samsvar med CD), strålingskolitt, mikroskopisk kolitt, kolonmukosadysplasi, eller ubehandlet gallesyremalabsorpsjon.
24. CD-relaterte komplikasjoner (tidligere omfattende reseksjon av tynn-tarm, ileorektal anastomose, proktokolektomi, kort tarmsyndrom, ileostomi [avledende eller endelig], kolostomi, tynn-tarmstomi, ileoanal pouch, inaktive fistler i eller ved siden av en ileal streng, anal og perianal streng, aktiv intraabdominal eller perianal absess som ikke er passende behandlet, absess i forhold til strengen, toksisk megakolon, svært alvorlig betennelse, eller tilstedeværelse av dyp ulkus i colon eller terminale ileum).
25. Ileitt ikke assosiert med CD (f.eks. ileitt assosiert med infeksjoner, spondyloartropatier, iskemi, etc.).
26. Strenger som ikke kan nås med ileokolonoskopi
27. Alvorlig FSCD basert på symptomer, eller ustabil sykdom
28. Forventes å kreve innleggelse, endoskopisk ballongdilatasjon, kirurgisk reseksjon, eller ytterligere terapi under studien
29. Mottar cyklosporin, tacrolimus, sirolimus, eller mycophenolat mofetil innen 8 uker av screening eller Janus kinase-hemmerterapi innen 4 uker av screening.
30. Nåværende eller historikk med vaskulitt, valvulopati eller stor karforstyrrelse eller større abnormaliteter dokumentert ved kardiell ekkokardiografi med Doppler