Een onderzoek naar PALI-2108 bij gezonde vrijwilligers, patiënten met colitis ulcerosa en patiënten met fibrostenoserende ziekte van Crohn

Inclusiecriteria

1. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF)
2. Vermelde bereidheid om alle onderzoeksprocedures na te leven en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek
3. Ten minste 18 jaar maar niet ouder dan 60 jaar
4. Body mass index (BMI) binnen 18,5 kg/m² tot 30,0 kg/m², inclusief
5. Niet-roker of ex-roker
6. Gezonde volwassen man of vrouw
7. Geen klinisch significante (CS) aandoeningen in de medische geschiedenis of aanwijzingen voor CS-bevindingen bij het lichamelijk onderzoek (inclusief vitale functies) en/of ECG, zoals bepaald door een onderzoeker
8. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd ICF
9. Vermelde bereidheid om alle onderzoeksprocedures na te leven en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek

10. Indien mannelijk, voldoet aan één van de volgende criteria:

    1. Is in staat tot voortplanting en gaat akkoord met het gebruik van een van de geaccepteerde anticonceptieregimes en het niet doneren van sperma vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Een acceptabele anticonceptiemethode omvat een van de volgende:

       • Onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap
       • Mannencondoom met zaaddodend middel of mannencondoom met vaginaal zaaddodend middel Of
    2. Is niet in staat tot voortplanting; gedefinieerd als chirurgisch steriel

    Indien vrouwelijk, voldoet aan één van de volgende criteria:

    1. Is vruchtbaar en gaat akkoord met het gebruik van een acceptabele anticonceptiemethode. Acceptabele anticonceptiemethoden omvatten:

       • Onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap vanaf 14 dagen voor het screeningsbezoek tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

       • Gebruik van 1 zeer effectieve methode in combinatie met 1 effectieve anticonceptiemethode.

         • De volgende zijn voorbeelden van zeer effectieve anticonceptiemethoden, gebruikt vanaf ten minste 28 dagen voor het screeningsbezoek tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

       • Systemische anticonceptiva (gecombineerde anticonceptiepillen, injecteerbare/implanteerbare/inserteerbare hormonale anticonceptieproducten, of transdermale pleister)
       • Spiraaltje

       • Mannelijke partner ten minste 6 maanden voor het screeningsbezoek gesteriliseerd

         • De volgende zijn voorbeelden van effectieve anticonceptiemethoden, gebruikt vanaf het screeningsbezoek tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

       • Mannencondoom met zaaddodend middel
       • Vrouwencondoom, of baarmoederhalskapje, of diafragma, elk gebruikt met zaaddodend middel
       • Anticonceptiespons
    2. Is niet vruchtbaar, gedefinieerd als chirurgisch steriel (d.w.z. volledige hysterectomie, bilaterale ovariëctomie, of tubaligatie ondergaan), of is in een postmenopauzale toestand (d.w.z. ten minste 1 jaar zonder menstruatie en zonder een alternatieve medische aandoening voor het screeningsbezoek)

11. Diagnose van ileale of ileocolonale CD op basis van ondersteunende richtlijncriteria vastgesteld ten minste 3 maanden voor Screening, namelijk:

    c) Klinisch symptomatische fibrostenoserende ziekte van Crohn, gedefinieerd door ≥1 obstructief symptoom toe te schrijven aan de index ileale strictuur binnen de voorgaande 12 weken en bevestigd bij Screening door de Stricturing Crohn's Disease patiënt-gerapporteerde vragenlijst (SPRO).

    d) Symptomen moeten gepaard gaan met een ileale strictuur binnen bereik van de endoscoop.

12. Screeening IUS bevestigt de aanwezigheid van ten minste 1 strictuur in het terminale ileum of proximale colon, binnen bereik van een endoscoop (passabel of niet-passabel). Stricturen moeten niet-kritisch, naïef of anastomotische strictuur(en) zijn, veroorzaakt door CD en bevestigd door endoscopie.
13. Stabiele achtergrondtherapie voor CD en akkoord om achtergrondtherapie te handhaven voor de duur van het onderzoek.
14. Patiënten kunnen al dan niet strictuur-gerelateerde symptomen ervaren, zoals buikpijn, tijdens Screening
15. Bereidheid om een stabiel dieet te volgen tijdens het onderzoek

Exclusiecriteria

1. Vrouw die borstvoeding geeft
2. Vrouw die zwanger is volgens de zwangerschapstest bij Screening of Dag -1
3. Geschiedenis van significante overgevoeligheid voor PALI-2108 of enige andere PDE-4-remmer (inclusief hulpstoffen van de formuleringen) evenals ernstige overgevoeligheidsreacties (zoals angio-oedeem) op enige geneesmiddelen
4. Aanwezigheid of geschiedenis van significante gastro-intestinale, lever- of nierziekte, of chirurgie die de biobeschikbaarheid of passage van geneesmiddelen kan beïnvloeden
5. Aanwezigheid of geschiedenis van nierziekte
6. Geschiedenis van significante cardiovasculaire, pulmonale, hematologische, neurologische, psychiatrische, endocriene, immunologische of dermatologische ziekte
7. Een actieve infectie of een recente geschiedenis van ernstige infecties 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
8. Aanwezigheid van CS vitale functie- en/of ECG-afwijkingen (gebaseerd op het gemiddelde van triplikaat ECG-metingen) bij het screeningsbezoek, zoals gedefinieerd door medisch oordeel
9. Grote chirurgie in de 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
10. Vaccinatie met enig levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
11. Onderhoudstherapie met enig geneesmiddel of significante geschiedenis van geneesmiddelenafhankelijkheid of alcoholmisbruik (> 3 eenheden alcohol per dag, overmatige alcoholinname, acuut of chronisch)
12. Enige CS-ziekte in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
13. Gebruik van Sint-Janskruid in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
14. Enige geschiedenis van tuberculose
15. Positief testresultaat voor alcohol en/of drugs van misbruik bij Screening of voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
16. Positieve screeningsresultaten voor HIV-antigen/antilichaam (Ag/Ab) combo, hepatitis B-oppervlakte-antigeen, of hepatitis C-virustests
17. Enige andere CS-afwijkingen in laboratoriumtestresultaten bij Screening die, naar mening van een onderzoeker, het risico van deelname voor de proefpersoon zouden verhogen, volledige deelname aan het onderzoek in gevaar zouden brengen, of interpretatie van onderzoeksgegevens zouden compromitteren
18. Inclusie in een eerdere groep voor dit klinische onderzoek
19. Inname van PALI-2108 in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
20. Inname van een onderzoeksgeneesmiddel in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
21. Donatie van 50 mL of meer bloed in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
22. Donatie van 500 mL of meer bloed (Canadian Blood Services, Hema-Quebec, klinische onderzoeken, etc.) in de 56 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
23. Geschiedenis of huidige diagnose van colitis ulcerosa, indeterminante colitis, ischemische colitis, niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddel-geïnduceerde colitis, idiopathische colitis (d.w.z. colitis niet consistent met CD), stralingscolitis, microscopische colitis, colorectale mucosale dysplasie, of onbehandelde galzuurmalabsorptie.
24. CD-gerelateerde complicaties (eerdere uitgebreide dunne darmresectie, ileorectale anastomose, proctocolectomie, kortedarmsyndroom, ileostoma [afleidend of eind], colostoma, dunne darmstoma, ileoanale pouch, inactieve fistels in of aangrenzend aan een ileale strictuur, anale en perianale strictuur, actief intra-abdominaal of perianaal abces dat niet adequaat is behandeld, abces in relatie tot de strictuur, toxisch megacolon, zeer ernstige ontsteking, of aanwezigheid van diepe ulceratie in het colon of terminale ileum).
25. Ileitis niet geassocieerd met CD (bijv. ileitis geassocieerd met infecties, spondyloartropathieën, ischemie, etc.).
26. Stricturen die niet bereikbaar zijn met ileocolonoscopie
27. Ernstige FSCD op basis van symptomen, of instabiele ziekte
28. Naar verwachting ziekenhuisopname, endoscopische ballondilatatie, chirurgische resectie, of aanvullende therapie nodig tijdens het onderzoek
29. Ontvangst van ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, of mycofenolaat mofetil binnen 8 weken voor screening of Januskinaseremmer-therapie binnen 4 weken voor screening.
30. Huidig of geschiedenis van vasculitis, valvulopathie of grote vaataandoening of belangrijke afwijkingen gedocumenteerd door cardiale echocardiografie met Doppler