双靶点CAR-NK细胞用于生物标志物筛选的晚期结直肠癌
一项针对晚期或转移性结直肠癌受试者的、生物标志物分配的、开放标签的1/2期异体双靶点CAR-NK细胞剂量递增和扩展研究，靶向CEA（CEACAM5）和/或GUCY2C（GCC），并包含探索性HER2/ERBB2阳性队列
研究概览
详细说明
结直肠癌仍然是癌症相关发病率和死亡率的主要原因。CAR-NK疗法作为一种潜在更安全、"即用型"的过继性细胞治疗平台正在被探索，早期经验显示其移植物抗宿主病风险较低，且细胞因子释放综合征通常比CAR-T疗法更轻微。
实体瘤的靶点选择受到肿瘤异质性和靶点/脱靶表达的限制。为减少抗原逃逸并提高肿瘤选择性，本研究测试针对结直肠癌相关抗原的双靶点识别：CEA（CEACAM5）和GUCY2C（GCC），并将HER2/ERBB2阳性亚组作为探索性人群。GUCY2C在原发性及转移性结直肠癌中常持续表达，是公认的结直肠癌靶抗原。HER2扩增/过表达发生于少数转移性结直肠癌，可通过验证的免疫组化/原位杂交或基因组检测进行识别。生物标志物评估与靶点对选择：通过中心实验室免疫组化检测肿瘤组织（存档或新鲜）的CEA和GUCY2C表达，并根据结直肠癌标准进行HER2检测（免疫组化检测，必要时进行扩增验证）。受试者必须满足至少一个抗原对的共表达阈值，并据此分配治疗方案。在A部分（剂量递增）后，预设的选择算法将根据包含剂量限制性毒性发生率、可行性/生产成功率、客观缓解率/疾病控制率信号、CAR-NK细胞持续性及靶点参与证据的综合评分，确定用于扩展阶段的靶点对。治疗方案：受试者接受淋巴细胞清除化疗后，输注指定的双靶点CAR-NK细胞。在特定剂量水平且符合安全标准的情况下，同一治疗周期内可允许进行第二次输注。输注后早期需住院治疗/密切监测。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Seni S Lu, Phd
- 电话号码：+86 13076790030
- 邮箱：Seni-Lu@beijing-biotech.com
学习地点
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Guangdong
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Shenzhen、Guangdong、中国、518036
- 招聘中
- Peking University Shenzhen Hospital
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接触：
- Zhen J Peng, Phd
- 电话号码：+8613076790039
- 邮箱：Zhen-Peng@beijing-biotech.com
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 经组织学确认的结直肠腺癌，不可切除或已转移，且在标准治疗后进展、不耐受或不适合标准治疗。
- 根据RECIST v1.1标准存在可测量病灶（除非在微小残留病（MRD）或术后队列中，且未来计划进行方案修订）。
- 肿瘤抗原共表达符合中心实验室以下任一配对阈值：CEA+GUCY2C、CEA+HER2或GUCY2C+HER2。
- ECOG体能状态评分为0-1分。
- 器官功能（血液学、肾脏、肝脏和心脏）符合方案定义的标准。
- 既往治疗相关毒性恢复至≤1级（稳定的2级神经病变或脱发除外）。
- 预期寿命≥12周。
- 愿意在研究期间及细胞输注后方案规定的时间内采取有效避孕措施。
排除标准：
- 活动性、未控制的感染（包括未控制的HBV/HCV）或已知未控制的HIV感染。
- 有症状或需增加类固醇剂量的活动性中枢神经系统转移。（根据方案，稳定治疗的中枢神经系统疾病可能允许入组。）
- 6个月内接受过基因修饰细胞疗法（CAR-T/CAR-NK/TCR-T），或研究者判断可能增加严重毒性风险的任何既往治疗。
- 过去6个月内需要全身免疫抑制治疗的临床显著自身免疫性疾病。
- 在剂量限制毒性观察期间同时进行抗癌治疗（方案允许的桥接治疗除外）。
- 妊娠或哺乳期。
- 严重心血管疾病（如近期心肌梗死、未控制的心律失常）、未控制的肺部疾病或其他可能增加风险的严重合并症。
- 已知对研究化疗成分（氟达拉滨/环磷酰胺）或必需辅助药物过敏。
- 研究者认为可能干扰研究参与、安全性监测或结果解释的任何情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：CEA+GUCY2C 双靶向CAR-NK
结直肠癌（CRC）肿瘤共表达CEA（CEACAM5）和GUCY2C（GCC）超过预设阈值。
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由脐带血来源的NK细胞制造的同种异体双靶点CAR-NK细胞，经过基因工程改造以表达串联（双结合）CAR、IL-15支持元件（例如膜结合IL-15或IL-15/IL-15R融合蛋白）以及可诱导自杀开关
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实验性的：CEA+HER2 双靶点CAR-NK
CEA表达阳性且HER2/ERBB2阳性结直肠癌（HER2标准参照结直肠癌检测指南）。
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由脐带血来源的NK细胞制造的同种异体双靶点CAR-NK细胞，经过基因工程改造以表达串联（双结合）CAR、IL-15支持元件（例如膜结合IL-15或IL-15/IL-15R融合蛋白）以及可诱导自杀开关
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实验性的：GUCY2C+HER2 双靶点 CAR-NK
表达GUCY2C且HER2/ERBB2阳性的结直肠癌（亚组）。
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由脐带血来源的NK细胞制造的同种异体双靶点CAR-NK细胞，经过基因工程改造以表达串联（双结合）CAR、IL-15支持元件（例如膜结合IL-15或IL-15/IL-15R融合蛋白）以及可诱导自杀开关
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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按CTCAE v5.0分级的剂量限制性毒性（DLT）发生率。
大体时间：28天
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28天
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最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：28天
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28天
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根据RECIST v1.1标准在扩展队列中的客观缓解率（ORR）。
大体时间：12周
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12周
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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疾病控制率（DCR）
大体时间：24个月
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24个月
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：24个月
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24个月
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不良事件（AEs）的发生率和严重程度
大体时间：24个月
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24个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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