Dual-Target-CAR-NK-Zellen für Biomarker-selektiertes fortgeschrittenes kolorektales Karzinom
Eine Phase-1/2-, Biomarker-zugewiesene, offene Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie mit allogenen Dual-Target-CAR-NK-Zellen, die auf CEA (CEACAM5) und/oder GUCY2C (GCC) abzielen, mit einer explorativen HER2/ERBB2-positiven Kohorte bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Darmkrebs bleibt eine bedeutende Ursache für krebsbedingte Morbidität und Mortalität. CAR-NK-Therapie wird als potenziell sicherere, "von der Stange" verfügbare adoptive Zelltherapieplattform erforscht, die in frühen Erfahrungen ein geringeres Risiko für Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen und typischerweise weniger schwere Zytokinfreisetzung als CAR-T aufweist.
Die Zielauswahl für solide Tumore ist durch Tumorheterogenität und Ziel-gerichtete/außerhalb-des-Tumors-Expression eingeschränkt. Um Antigen-Escape zu reduzieren und die Tumorselektivität zu erhöhen, testet diese Studie eine duale Zielerkennung gegen CRC-assoziierte Antigene: CEA (CEACAM5) und GUCY2C (GCC), mit einer HER2/ERBB2-positiven Subgruppe als explorative Population. GUCY2C wird häufig in primärem und metastasiertem CRC beibehalten und ist ein etabliertes CRC-Zielantigen. HER2-Amplifikation/Überexpression tritt bei einer Minderheit von metastasiertem CRC auf und kann durch validierte IHC/ISH- oder genomische Assays identifiziert werden. Biomarkerbewertung und Zielpaarauswahl: Tumorgewebe (archiviert oder frisch) wird durch das zentrale Labor mittels Immunhistochemie (IHC) auf CEA und GUCY2C getestet, sowie durch HER2-Testung gemäß Darmkrebskriterien (IHC mit nachgeschalteter Amplifikationstestung bei Bedarf). Teilnehmer müssen Koexpressionsschwellenwerte für ein Antigenpaar erfüllen und werden entsprechend zugewiesen. Nach Teil A (Dosis-Eskalation) wird ein vordefinierter Auswahlalgorithmus das Zielpaar für die Erweiterung nominieren, unter Verwendung eines zusammengesetzten Scores einschließlich DLT-Rate, Durchführbarkeit/Herstellungserfolg, ORR/DCR-Signale, CAR-NK-Persistenz und Nachweis von Zielbindung. Behandlungsplan: Teilnehmer erhalten lymphodepletierende Chemotherapie gefolgt von der Infusion der zugewiesenen dual-target CAR-NK-Zellen. Eine zweite Infusion im selben Zyklus kann bei ausgewählten Dosisstufen erlaubt sein, wenn Sicherheitskriterien erfüllt sind. Ein Krankenhausaufenthalt/enge Überwachung ist in der frühen Post-Infusionsperiode erforderlich.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Seni S Lu, Phd
- Telefonnummer: +86 13076790030
- E-Mail: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Studienorte
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, China, 518036
- Rekrutierung
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Kontakt:
- Zhen J Peng, Phd
- Telefonnummer: +8613076790039
- E-Mail: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Histologisch bestätigtes kolorektales Adenokarzinom, das nicht resezierbar oder metastasiert ist und nach Standardtherapien progredient war, diese nicht toleriert oder für diese nicht geeignet ist.
- Messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 (außer bei minimaler Resterkrankung (MRD) oder in Post-Resektions-Kohorten, falls eine zukünftige Änderung geplant ist).
- Tumorantigen-Co-Expression, die die zentralen Laborschwellenwerte für eines der folgenden Paare erfüllt: CEA+GUCY2C, CEA+HER2 oder GUCY2C+HER2.
- ECOG-Leistungsstatus 0-1.
- Ausreichende Organfunktion (hämatologisch, renal, hepatisch und kardial) wie im Protokoll definiert.
- Erholung auf Grad ≤1 von vorherigen therapiebedingten Toxizitäten (außer stabile Neuropathie Grad 2 oder Alopezie).
- Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
- Bereitschaft, während der Studie und für einen protokoll-definierten Zeitraum nach der Zellinfusion wirksame Verhütungsmittel zu verwenden.
Ausschlusskriterien:
- Aktive, unkontrollierte Infektion (einschließlich unkontrollierter HBV/HCV) oder bekannte unkontrollierte HIV-Infektion.
- Aktive ZNS-Metastasen, die symptomatisch sind oder eine Eskalation der Steroide erfordern. (Stabile behandelte ZNS-Erkrankung kann gemäß Protokoll erlaubt sein.)
- Frühere genmodifizierte zelluläre Therapie (CAR-T/CAR-NK/TCR-T) innerhalb von 6 Monaten oder jede frühere Therapie, die nach Einschätzung des Prüfers das Risiko schwerer Toxizität erhöht.
- Klinisch signifikante Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 6 Monate eine systemische Immunsuppression erforderte.
- Gleichzeitige Antikrebstherapie (außer protokoll-erlaubter Überbrückung) während des DLT-Fensters.
- Schwanger oder stillend.
- Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z.B. kürzlicher Myokardinfarkt, unkontrollierte Arrhythmie), unkontrollierte Lungenerkrankung oder andere schwere Komorbidität, die das Risiko erhöhen würde.
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienchemotherapie-Komponenten (Fludarabin/Cyclophosphamid) oder erforderliche unterstützende Medikamente.
- Jede Erkrankung, die nach Meinung des Prüfers die Studienteilnahme, Sicherheitsüberwachung oder Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen würde.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: CEA+GUCY2C Dual CAR-NK
CRC mit Tumor-Koexpression von CEA (CEACAM5) und GUCY2C (GCC) oberhalb vordefinierter Schwellenwerte.
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Allogeneische dual-target CAR-NK-Zellen, hergestellt aus Nabelschnurblut-abgeleiteten NK-Zellen, genetisch modifiziert zur Expression eines Tandem- (dual-bindenden) CAR, eines IL-15-Unterstützungselements (z.B. membranständiges IL-15 oder IL-15/IL-15R-Fusion) und eines induzierbaren Selbstmordschalters
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Experimental: CEA+HER2 Dual CAR-NK
CRC mit CEA-Expression und HER2/ERBB2-Positivität (HER2-Kriterien gemäß CRC-Testrichtlinie).
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Allogeneische dual-target CAR-NK-Zellen, hergestellt aus Nabelschnurblut-abgeleiteten NK-Zellen, genetisch modifiziert zur Expression eines Tandem- (dual-bindenden) CAR, eines IL-15-Unterstützungselements (z.B. membranständiges IL-15 oder IL-15/IL-15R-Fusion) und eines induzierbaren Selbstmordschalters
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Experimental: GUCY2C+HER2 Dual CAR-NK
CRC mit GUCY2C-Expression und HER2/ERBB2-Positivität (Subgruppe).
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Allogeneische dual-target CAR-NK-Zellen, hergestellt aus Nabelschnurblut-abgeleiteten NK-Zellen, genetisch modifiziert zur Expression eines Tandem- (dual-bindenden) CAR, eines IL-15-Unterstützungselements (z.B. membranständiges IL-15 oder IL-15/IL-15R-Fusion) und eines induzierbaren Selbstmordschalters
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
|---|---|
|
Inzidenz dosislimitierender Toxizitäten (DLT), bewertet nach CTCAE v5.0.
Zeitfenster: 28 Tage
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28 Tage
|
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Maximal tolerierte Dosis (MTD)
Zeitfenster: 28 Tage
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28 Tage
|
|
Ansprechrate (ORR) nach RECIST v1.1 in der Expansionskohorte.
Zeitfenster: 12 Wochen
|
12 Wochen
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
|---|---|
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Seuchenkontrollrate (DCR)
Zeitfenster: 24 Monate
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24 Monate
|
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Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: 24 Monate
|
24 Monate
|
|
Inzidenz und Schweregrad unerwünschter Ereignisse (AEs)
Zeitfenster: 24 Monate
|
24 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- EB-CARNK-CRC-101
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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