Cellules CAR-NK à double cible pour le cancer colorectal avancé sélectionné par biomarqueur
Étude de Phase 1/2, à attribution biomarqueur, en ouvert, d'escalade de dose et d'expansion de cellules CAR-NK allogéniques à double ciblage visant CEA (CEACAM5) et/ou GUCY2C (GCC) avec une cohorte exploratoire HER2/ERBB2-positive chez des sujets atteints d'un cancer colorectal avancé ou métastatique
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le cancer colorectal demeure une cause majeure de morbidité et de mortalité liées au cancer. La thérapie CAR-NK est étudiée en tant que plateforme de thérapie cellulaire adoptive potentiellement plus sûre, 'prête à l'emploi', avec un risque plus faible de maladie du greffon contre l'hôte et généralement une libération de cytokines moins sévère que les CAR-T dans les premières expériences.
La sélection des cibles pour les tumeurs solides est limitée par l'hétérogénéité tumorale et l'expression hors-cible. Pour réduire l'échappement antigénique et augmenter la sélectivité tumorale, cette étude teste la reconnaissance à double cible contre les antigènes associés au cancer colorectal : CEA (CEACAM5) et GUCY2C (GCC), avec un sous-groupe HER2/ERBB2-positif comme population exploratoire. GUCY2C est fréquemment conservé dans le cancer colorectal primaire et métastatique et est un antigène cible bien établi pour le cancer colorectal. L'amplification/surexpression de HER2 survient dans une minorité de cancers colorectaux métastatiques et peut être identifiée par des tests validés d'immunohistochimie (IHC)/hybridation in situ (ISH) ou des analyses génomiques. Évaluation des biomarqueurs et sélection des paires de cibles : Le tissu tumoral (archivé ou frais) est testé par immunohistochimie (IHC) en laboratoire central pour CEA et GUCY2C, et par test HER2 selon les critères du cancer colorectal (IHC avec test d'amplification complémentaire si nécessaire). Les participants doivent atteindre les seuils de co-expression pour une paire d'antigènes et sont assignés en conséquence. Après la partie A (escalade de dose), un algorithme de sélection prédéfini désignera la paire de cibles pour l'expansion en utilisant un score composite incluant le taux de DLT, la faisabilité/succès de fabrication, les signaux d'ORR/DCR, la persistance des CAR-NK, et les preuves d'engagement de la cible. Plan de traitement : Les participants reçoivent une chimiothérapie lymphodéplétante suivie d'une perfusion des cellules CAR-NK à double cible assignées. Une deuxième perfusion dans le même cycle peut être autorisée à certains niveaux de dose si les critères de sécurité sont respectés. Une hospitalisation/surveillance étroite est requise pendant la période post-perfusion précoce.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Seni S Lu, Phd
- Numéro de téléphone: +86 13076790030
- E-mail: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Lieux d'étude
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Guangdong
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Shenzhen, Guangdong, Chine, 518036
- Recrutement
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Contact:
- Zhen J Peng, Phd
- Numéro de téléphone: +8613076790039
- E-mail: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Adénocarcinome colorectal confirmé histologiquement qui est non résécable ou métastatique et a progressé après, est intolérant à, ou est inéligible pour les thérapies standards.
- Maladie mesurable selon RECIST v1.1 (sauf dans les cohortes de maladie résiduelle minimale (MRD) ou post-résection si une modification future est prévue).
- Cœxpression d'antigène tumoral répondant aux seuils du laboratoire central pour l'une des paires suivantes : CEA+GUCY2C, CEA+HER2, ou GUCY2C+HER2.
- État général ECOG 0-1.
- Fonction organique adéquate (hématologique, rénale, hépatique et cardiaque) comme défini dans le protocole.
- Récupération jusqu'au grade ≤1 des toxicités liées aux traitements antérieurs (sauf neuropathie de grade 2 stable ou alopécie).
- Espérance de vie ≥ 12 semaines.
- Volonté d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pour une période définie par le protocole après l'infusion cellulaire.
Critères d'exclusion :
- Infection active non contrôlée (y compris VHB/VHC non contrôlé) ou infection VIH connue non contrôlée.
- Métastases actives du SNC symptomatiques ou nécessitant une escalade de corticostéroïdes. (La maladie stable traitée du SNC peut être autorisée selon le protocole.)
- Thérapie cellulaire génétiquement modifiée antérieure (CAR-T/CAR-NK/TCR-T) dans les 6 mois, ou tout traitement antérieur qui, selon l'investigateur, augmente le risque de toxicité sévère.
- Maladie auto-immune cliniquement significative nécessitant une immunosuppression systémique au cours des 6 derniers mois.
- Traitement anticancéreux concomitant (autre que celui de transition autorisé par le protocole) pendant la fenêtre DLT.
- Enceinte ou allaitante.
- Maladie cardiovasculaire significative (p. ex., IM récent, arythmie non contrôlée), maladie pulmonaire non contrôlée, ou autre comorbidité sévère qui augmenterait le risque.
- Hypersensibilité connue aux composants de la chimiothérapie de l'étude (fludarabine/cyclophosphamide) ou aux médicaments de soutien requis.
- Toute condition qui, selon l'avis de l'investigateur, interférerait avec la participation à l'étude, la surveillance de la sécurité ou l'interprétation des résultats.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: CEA+GUCY2C Dual CAR-NK
CRC avec co-expression tumorale de CEA (CEACAM5) et GUCY2C (GCC) au-dessus des seuils prédéfinis.
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Cellules CAR-NK allogéniques à double cible produites à partir de cellules NK dérivées du sang de cordon, génétiquement modifiées pour exprimer un CAR en tandem (à double liaison), un élément de support IL-15 (par exemple, IL-15 membranaire ou fusion IL-15/IL-15R) et un interrupteur suicide inductible
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Expérimental: CEA+HER2 Double CAR-NK
CRC avec expression du CEA et positivité HER2/ERBB2 (critères HER2 selon les recommandations de test CRC).
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Cellules CAR-NK allogéniques à double cible produites à partir de cellules NK dérivées du sang de cordon, génétiquement modifiées pour exprimer un CAR en tandem (à double liaison), un élément de support IL-15 (par exemple, IL-15 membranaire ou fusion IL-15/IL-15R) et un interrupteur suicide inductible
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Expérimental: GUCY2C+HER2 Double CAR-NK
Cancer colorectal avec expression de GUCY2C et positivité HER2/ERBB2 (sous-groupe).
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Cellules CAR-NK allogéniques à double cible produites à partir de cellules NK dérivées du sang de cordon, génétiquement modifiées pour exprimer un CAR en tandem (à double liaison), un élément de support IL-15 (par exemple, IL-15 membranaire ou fusion IL-15/IL-15R) et un interrupteur suicide inductible
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Incidence des toxicités limitant la dose (TLD) classées selon CTCAE v5.0.
Délai: 28 Jours
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28 Jours
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Dose maximale tolérée (DMT)
Délai: 28 jours
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28 jours
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Taux de réponse objective (TRO) selon RECIST v1.1 dans la cohorte d'expansion.
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Taux de contrôle de la maladie (DCR)
Délai: 24mois
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24mois
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Survie sans progression (PFS)
Délai: 24mois
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24mois
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Incidence et sévérité des événements indésirables (EI)
Délai: 24 mois
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24 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- EB-CARNK-CRC-101
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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