Dubbelmål-CAR-NK-celler för biomarkörselekterad avancerad kolorektalcancer
En fas 1/2-studie med biomarkörtilldelning, öppen etikett, doseskalering och expansionsstudie av allogena dubbelmål-CAR-NK-celler riktade mot CEA (CEACAM5) och/eller GUCY2C (GCC) med en explorativ HER2/ERBB2-positiv kohort hos patienter med avancerad eller metastaserad kolorektalcancer
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Kolorektalcancer förblir en huvudsaklig orsak till cancerrelaterad morbiditet och mortalitet. CAR-NK-terapi undersöks som en potentiellt säkrare, 'färdig att använda' adoptiv cellterapiplattform med lägre risk för graft-versus-host-sjukdom och vanligtvis mindre allvarlig cytokinfrisättning än CAR-T i tidiga erfarenheter.
Målval för solida tumörer begränsas av tumörheterogenitet och on-target/off-tumor-uttryck. För att minska antigenflykt och öka tumörselektiviteten testar denna studie dubbelmålsigenkänning mot CRC-associerade antigener: CEA (CEACAM5) och GUCY2C (GCC), med en HER2/ERBB2-positiv delpopulation som en explorativ population. GUCY2C bevaras ofta i primär och metastatisk CRC och är ett väletablerat CRC-målantigen. HER2-amplifiering/överuttryck förekommer i en minoritet av metastatisk CRC och kan identifieras med validerad IHC/ISH eller genomiska analyser. Biomarkörbedömning och målparval: Tumörvävnad (arkiv eller färsk) testas av central laboratorieimmunhistokemi (IHC) för CEA och GUCY2C, samt med HER2-testning enligt kolorektalcancerkriterier (IHC med reflexamplifieringstestning vid behov). Deltagare måste uppfylla samtidiguttryckströsklar för ett antigenpar och tilldelas därefter. Efter del A (dosupptrappning) kommer ett förutbestämt urvalsalgoritm att nominera målparet för expansion med en sammansatt poäng inklusive DLT-frekvens, genomförbarhet/tillverkningsframgång, ORR/DCR-signaler, CAR-NK-persistens och bevis för målangagemang. Behandlingsplan: Deltagare får lymfodepleterande cellgifter följt av infusion av de tilldelade dubbelmål CAR-NK-cellerna. En andra infusion i samma cykel kan tillåtas i utvalda dosnivåer om säkerhetskriterier uppfylls. Hospitalisering/nära övervakning krävs under den tidiga postinfusionsperioden.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Seni S Lu, Phd
- Telefonnummer: +86 13076790030
- E-post: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Studieorter
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Kina, 518036
- Rekrytering
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Kontakt:
- Zhen J Peng, Phd
- Telefonnummer: +8613076790039
- E-post: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Histologiskt bekräftad kolorektal adenokarcinom som är oresekabel eller metastaserad och har progresserat efter, är intoleranta för, eller inte är berättigad till standardbehandlingar.
- Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 (om inte i minimal residual sjukdom (MRD) eller post-resektionskohorter om en framtida ändring planeras).
- Tumörantigen co-uttryck som uppfyller centrala laboratorietrösklar för ett av följande par: CEA+GUCY2C, CEA+HER2, eller GUCY2C+HER2.
- ECOG prestandastatus 0-1.
- Tillräcklig organfunktion (hematologisk, renal, hepatisk och kardiell) som definierats i protokollet.
- Återhämtat sig till Grad <=1 från tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter (förutom stabil Grad 2 neuropati eller alopeci).
- Livsförväntning >= 12 veckor.
- Beredvillighet att använda effektiv preventivmedel under studien och för en protokoll-definierad period efter cellinfusion.
Exklusionskriterier:
- Aktiv, okontrollerad infektion (inklusive okontrollerad HBV/HCV) eller känd okontrollerad HIV-infektion.
- Aktiva CNS-metastaser som är symptomatiska eller kräver ökande doser av steroider. (Stabil behandlad CNS-sjukdom kan tillåtas enligt protokollet.)
- Tidigare genterapi (CAR-T/CAR-NK/TCR-T) inom 6 månader, eller någon tidigare behandling som enligt utredarens bedömning ökar risken för allvarlig toxicitet.
- Kliniskt signifikant autoimmun sjukdom som krävt systemisk immunosuppression under de senaste 6 månaderna.
- Samtidig antikancerbehandling (förutom protokoll-tillåten övergångsbehandling) under DLT-fönstret.
- Gravid eller ammande.
- Signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. nyligen genomgången hjärtinfarkt, okontrollerad arytmi), okontrollerad lungsjukdom, eller annan allvarlig komorbiditet som skulle öka risken.
- Känd överkänslighet mot studiens kemoterapikomponenter (fludarabin/cyklofosfamid) eller nödvändiga stödmediciner.
- Vilket som helst tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle störa studiedeltagande, säkerhetsövervakning eller tolkning av resultat.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: CEA+GUCY2C Dubbel CAR-NK
CRC med tumörkoexpression av CEA (CEACAM5) och GUCY2C (GCC) över förutbestämda tröskelvärden.
|
Allogena dubbelmål-CAR-NK-celler tillverkade från navelsträngsblod-härledda NK-celler, genetiskt modifierade för att uttrycka en tandem (dubbelbindande) CAR, ett IL-15-stödelement (t.ex. membranbunden IL-15 eller IL-15/IL-15R-fusion) och en inducerbar självmordsswitch
|
|
Experimentell: CEA+HER2 Dubbel CAR-NK
CRC med CEA-uttryck och HER2/ERBB2-positivitet (HER2-kriterier enligt CRC-testningsriktlinjer).
|
Allogena dubbelmål-CAR-NK-celler tillverkade från navelsträngsblod-härledda NK-celler, genetiskt modifierade för att uttrycka en tandem (dubbelbindande) CAR, ett IL-15-stödelement (t.ex. membranbunden IL-15 eller IL-15/IL-15R-fusion) och en inducerbar självmordsswitch
|
|
Experimentell: GUCY2C+HER2 Dual CAR-NK
CRC med GUCY2C-uttryck och HER2/ERBB2-positivitet (delmängd).
|
Allogena dubbelmål-CAR-NK-celler tillverkade från navelsträngsblod-härledda NK-celler, genetiskt modifierade för att uttrycka en tandem (dubbelbindande) CAR, ett IL-15-stödelement (t.ex. membranbunden IL-15 eller IL-15/IL-15R-fusion) och en inducerbar självmordsswitch
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Förekomst av dosbegränsande toxiciteter (DLT) graderade enligt CTCAE v5.0.
Tidsram: 28 dagar
|
28 dagar
|
|
Maximal tolererad dos (MTD)
Tidsram: 28 dagar
|
28 dagar
|
|
Objektivt svar (ORR) enligt RECIST v1.1 i expansionskohorten.
Tidsram: 12 veckor
|
12 veckor
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Sjukdomskontrollfrekvens (DCR)
Tidsram: 24 månader
|
24 månader
|
|
Progressionsfri överlevnad (PFS)
Tidsram: 24 månader
|
24 månader
|
|
Förekomst och svårighetsgrad av biverkningar (AEs)
Tidsram: 24 månader
|
24 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- EB-CARNK-CRC-101
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .