Células CAR-NK de doble diana para cáncer colorrectal avanzado seleccionado por biomarcadores
Estudio de fase 1/2, asignado por biomarcadores, de etiqueta abierta de escalada de dosis y expansión de células CAR-NK alogénicas de doble diana dirigidas a CEA (CEACAM5) y/o GUCY2C (GCC) con una cohorte exploratoria positiva para HER2/ERBB2 en sujetos con cáncer colorrectal avanzado o metastásico
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El cáncer colorrectal sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad relacionadas con el cáncer. La terapia CAR-NK se está explorando como una plataforma de terapia celular adoptiva potencialmente más segura, 'lista para usar', con menor riesgo de enfermedad de injerto contra huésped y, generalmente, una liberación de citocinas menos grave que la CAR-T en las experiencias iniciales.
La selección de dianas para tumores sólidos está limitada por la heterogeneidad tumoral y la expresión en diana/fuera del tumor. Para reducir el escape antigénico y aumentar la selectividad tumoral, este estudio prueba el reconocimiento de doble diana contra antígenos asociados al CCR: CEA (CEACAM5) y GUCY2C (GCC), con un subconjunto positivo para HER2/ERBB2 como población exploratoria. GUCY2C se retiene con frecuencia en el CCR primario y metastásico y es un antígeno diana del CCR bien establecido. La amplificación/sobreexpresión de HER2 ocurre en una minoría de CCR metastásicos y puede identificarse mediante ensayos validados de IHC/ISH o genómicos. Evaluación de biomarcadores y selección de pares de dianas: El tejido tumoral (archivado o fresco) se analiza mediante inmunohistoquímica (IHC) en laboratorio central para CEA y GUCY2C, y mediante pruebas de HER2 según criterios de cáncer colorrectal (IHC con pruebas de amplificación reflexivas según sea necesario). Los participantes deben cumplir con los umbrales de coexpresión para un par de antígenos y se asignan en consecuencia. Después de la Parte A (escalada de dosis), un algoritmo de selección preespecificado nominará el par de dianas para la expansión utilizando una puntuación compuesta que incluye la tasa de DLT, la viabilidad/éxito de fabricación, las señales de ORR/DCR, la persistencia de CAR-NK y la evidencia de compromiso de la diana. Plan de tratamiento: Los participantes reciben quimioterapia linfodeplecionante seguida de la infusión de las células CAR-NK de doble diana asignadas. Puede permitirse una segunda infusión en el mismo ciclo en niveles de dosis seleccionados si se cumplen los criterios de seguridad. Se requiere hospitalización/seguimiento cercano durante el período inicial posterior a la infusión.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Seni S Lu, Phd
- Número de teléfono: +86 13076790030
- Correo electrónico: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Ubicaciones de estudio
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Guangdong
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Shenzhen, Guangdong, Porcelana, 518036
- Reclutamiento
- Peking University Shenzhen Hospital
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Contacto:
- Zhen J Peng, Phd
- Número de teléfono: +8613076790039
- Correo electrónico: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológicamente que sea irresecable o metastásico y haya progresado después de, sea intolerante a, o no sea elegible para terapias estándar.
- Enfermedad medible según RECIST v1.1 (a menos que se encuentre en cohortes de enfermedad residual mínima (MRD) o post-resección si se planea una enmienda futura).
- Coexpresión de antígeno tumoral que cumpla con los umbrales del laboratorio central para uno de los siguientes pares: CEA+GUCY2C, CEA+HER2, o GUCY2C+HER2.
- Estado funcional ECOG 0-1.
- Función orgánica adecuada (hematológica, renal, hepática y cardíaca) según se define en el protocolo.
- Recuperado a Grado <=1 de toxicidades relacionadas con terapia previa (excepto neuropatía de Grado 2 estable o alopecia).
- Expectativa de vida >= 12 semanas.
- Disposición a usar anticoncepción efectiva durante el estudio y durante un período definido por el protocolo después de la infusión celular.
Criterios de exclusión:
- Infección activa no controlada (incluyendo VHB/VHC no controlados) o infección por VIH conocida no controlada.
- Metástasis del SNC activas que sean sintomáticas o requieran esteroides en dosis crecientes. (La enfermedad del SNC tratada y estable puede permitirse según el protocolo).
- Terapia celular modificada genéticamente previa (CAR-T/CAR-NK/TCR-T) dentro de los últimos 6 meses, o cualquier terapia previa que, según el criterio del investigador, aumente el riesgo de toxicidad severa.
- Enfermedad autoinmune clínicamente significativa que requiera inmunosupresión sistémica en los últimos 6 meses.
- Terapia anticáncer concurrente (distinta al puente permitido por el protocolo) durante la ventana de DLT.
- Embarazada o en período de lactancia.
- Enfermedad cardiovascular significativa (p. ej., IM reciente, arritmia no controlada), enfermedad pulmonar no controlada, u otra comorbilidad severa que aumentaría el riesgo.
- Hipersensibilidad conocida a los componentes de la quimioterapia del estudio (fludarabina/ciclofosfamida) o a los medicamentos de soporte requeridos.
- Cualquier condición que, en opinión del investigador, interferiría con la participación en el estudio, el monitoreo de seguridad o la interpretación de los resultados.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: CEA+GUCY2C Dual CAR-NK
Cáncer colorrectal con coexpresión tumoral de CEA (CEACAM5) y GUCY2C (GCC) por encima de umbrales predefinidos.
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Células CAR-NK alogénicas de doble diana fabricadas a partir de células NK derivadas de sangre de cordón umbilical, modificadas genéticamente para expresar un CAR en tándem (de doble unión), un elemento de soporte de IL-15 (por ejemplo, IL-15 unida a membrana o fusión IL-15/IL-15R) y un interruptor de suicidio inducible
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Experimental: CEA+HER2 Dual CAR-NK
CCR con expresión de CEA y positividad para HER2/ERBB2 (criterios HER2 según la guía de pruebas para CCR).
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Células CAR-NK alogénicas de doble diana fabricadas a partir de células NK derivadas de sangre de cordón umbilical, modificadas genéticamente para expresar un CAR en tándem (de doble unión), un elemento de soporte de IL-15 (por ejemplo, IL-15 unida a membrana o fusión IL-15/IL-15R) y un interruptor de suicidio inducible
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Experimental: GUCY2C+HER2 CAR-NK Dual
CCR con expresión de GUCY2C y positividad para HER2/ERBB2 (subconjunto).
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Células CAR-NK alogénicas de doble diana fabricadas a partir de células NK derivadas de sangre de cordón umbilical, modificadas genéticamente para expresar un CAR en tándem (de doble unión), un elemento de soporte de IL-15 (por ejemplo, IL-15 unida a membrana o fusión IL-15/IL-15R) y un interruptor de suicidio inducible
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de toxicidades limitantes de dosis (DLT) clasificadas por CTCAE v5.0.
Periodo de tiempo: 28 días
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28 días
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Dosis máxima tolerada (MTD)
Periodo de tiempo: 28 Días
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28 Días
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Tasa de respuesta objetiva (ORR) según RECIST v1.1 en la cohorte de expansión.
Periodo de tiempo: 12 semanas
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12 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Tasa de control de enfermedades (DCR)
Periodo de tiempo: 24 meses
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24 meses
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 24 meses
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24 meses
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Incidencia y gravedad de eventos adversos (EA)
Periodo de tiempo: 24 meses
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- EB-CARNK-CRC-101
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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