Células CAR-NK de Duplo Alvo para Cancro Colorectal Avançado Selecionado por Biomarcadores
Um Estudo de Fase 1/2, com Atribuição de Biomarcadores, Aberto, de Escalonamento de Dose e Expansão de Células CAR-NK Alogénicas de Duplo-Alvo que Visam CEA (CEACAM5) e/ou GUCY2C (GCC) com uma Coorte Exploratória HER2/ERBB2-Positiva em Indivíduos com Cancro Colorretal Avançado ou Metastático
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O cancro colorretal continua a ser uma causa importante de morbilidade e mortalidade relacionadas com cancro. A terapia CAR-NK está a ser explorada como uma plataforma de terapia celular adoptiva potencialmente mais segura, 'pronta a usar', com menor risco de doença do enxerto contra hospedeiro e, tipicamente, libertação de citocinas menos grave do que a terapia CAR-T nas experiências iniciais.
A seleção de alvos para tumores sólidos é limitada pela heterogeneidade do tumor e pela expressão on-target/off-tumor. Para reduzir a fuga antigénica e aumentar a seletividade tumoral, este estudo testa o reconhecimento de duplo alvo contra antigénios associados ao CCR: CEA (CEACAM5) e GUCY2C (GCC), com um subconjunto HER2/ERBB2-positivo como população exploratória. O GUCY2C é frequentemente retido no CCR primário e metastático e é um antigénio-alvo do CCR bem estabelecido. A amplificação/sobrexpressão de HER2 ocorre numa minoria de CCR metastáticos e pode ser identificada por ensaios validados de IHC/ISH ou genómicos. Avaliação de biomarcadores e seleção de pares de alvos: O tecido tumoral (arquivado ou fresco) é testado por imuno-histoquímica (IHC) de laboratório central para CEA e GUCY2C, e por teste HER2 de acordo com os critérios de cancro colorretal (IHC com teste de amplificação reflexo conforme necessário). Os participantes devem cumprir os limiares de co-expressão para um par de antigénios e são atribuídos em conformidade. Após a Parte A (escalada de dose), um algoritmo de seleção pré-especificado nomeará o par alvo para expansão usando uma pontuação composta que inclui taxa de DLT, viabilidade/sucesso de fabrico, sinais de ORR/DCR, persistência de CAR-NK e evidência de envolvimento do alvo. Plano de tratamento: Os participantes recebem quimioterapia linfodepletora seguida de infusão das células CAR-NK de duplo alvo atribuídas. Uma segunda infusão no mesmo ciclo pode ser permitida em níveis de dose selecionados se os critérios de segurança forem cumpridos. Hospitalização/monitorização apertada é necessária durante o período inicial pós-infusão.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Seni S Lu, Phd
- Número de telefone: +86 13076790030
- E-mail: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Locais de estudo
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Guangdong
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Shenzhen, Guangdong, China, 518036
- Recrutamento
- Peking University Shenzhen Hospital
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Contato:
- Zhen J Peng, Phd
- Número de telefone: +8613076790039
- E-mail: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Adenocarcinoma colorretal confirmado histologicamente que é irressecável ou metastático e progrediu após, é intolerante a, ou não é elegível para terapias padrão.
- Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 (exceto em coortes de doença residual mínima (DRM) ou pós-ressecção se uma emenda futura estiver planeada).
- Co-expressão de antigénio tumoral que atinge os limiares do laboratório central para um dos seguintes pares: CEA+GUCY2C, CEA+HER2, ou GUCY2C+HER2.
- Estado de desempenho ECOG 0-1.
- Função orgânica adequada (hematológica, renal, hepática e cardíaca) conforme definido no protocolo.
- Recuperado para Grau <=1 de toxicidades relacionadas com terapias anteriores (exceto neuropatia de Grau 2 estável ou alopécia).
- Expectativa de vida >= 12 semanas.
- Disponibilidade para usar contraceção eficaz durante o estudo e por um período definido pelo protocolo após a infusão de células.
Critérios de Exclusão:
- Infeção ativa e não controlada (incluindo VHB/VHC não controlado) ou infeção por VIH conhecida e não controlada.
- Metástases ativas do SNC que são sintomáticas ou requerem esteroides crescentes. (Doença do SNC tratada e estável pode ser permitida conforme o protocolo.)
- Terapia celular modificada geneticamente anterior (CAR-T/CAR-NK/TCR-T) nos últimos 6 meses, ou qualquer terapia anterior que, na opinião do investigador, aumente o risco de toxicidade grave.
- Doença autoimune clinicamente significativa que requeira imunossupressão sistémica nos últimos 6 meses.
- Terapia anti-cancerígena concomitante (que não a ponte permitida pelo protocolo) durante a janela de DLT.
- Grávida ou a amamentar.
- Doença cardiovascular significativa (por exemplo, IM recente, arritmia não controlada), doença pulmonar não controlada, ou outra comorbidade grave que aumentaria o risco.
- Hipersensibilidade conhecida aos componentes da quimioterapia do estudo (fludarabina/ciclofosfamida) ou aos medicamentos de suporte necessários.
- Qualquer condição que, na opinião do investigador, interferiria com a participação no estudo, monitorização de segurança, ou interpretação dos resultados.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: CEA+GUCY2C Duplo CAR-NK
CRC com coexpressão tumoral de CEA (CEACAM5) e GUCY2C (GCC) acima dos limiares pré-especificados.
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Células CAR-NK alogénicas de duplo alvo produzidas a partir de células NK derivadas do cordão umbilical, geneticamente modificadas para expressar um CAR em tandem (de dupla ligação), um elemento de suporte de IL-15 (por exemplo, IL-15 ligada à membrana ou fusão IL-15/IL-15R) e um interruptor de suicídio induzível
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Experimental: CEA+HER2 CAR-NK Duplo
CRC com expressão de CEA e positividade para HER2/ERBB2 (critérios HER2 conforme orientações de teste para CRC).
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Células CAR-NK alogénicas de duplo alvo produzidas a partir de células NK derivadas do cordão umbilical, geneticamente modificadas para expressar um CAR em tandem (de dupla ligação), um elemento de suporte de IL-15 (por exemplo, IL-15 ligada à membrana ou fusão IL-15/IL-15R) e um interruptor de suicídio induzível
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Experimental: GUCY2C+HER2 Duplo CAR-NK
CRC com expressão de GUCY2C e positividade para HER2/ERBB2 (subconjunto).
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Células CAR-NK alogénicas de duplo alvo produzidas a partir de células NK derivadas do cordão umbilical, geneticamente modificadas para expressar um CAR em tandem (de dupla ligação), um elemento de suporte de IL-15 (por exemplo, IL-15 ligada à membrana ou fusão IL-15/IL-15R) e um interruptor de suicídio induzível
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Incidência de toxicidades limitantes de dose (TLDs) classificadas pela CTCAE v5.0.
Prazo: 28 Dias
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28 Dias
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Dose máxima tolerada (DMT)
Prazo: 28 Dias
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28 Dias
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Taxa de resposta objetiva (ORR) por RECIST v1.1 na coorte de expansão.
Prazo: 12 semanas
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12 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Taxa de controle de doenças (DCR)
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Incidência e gravidade de eventos adversos (AEs)
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- EB-CARNK-CRC-101
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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