Dobbel-målrettede CAR-NK-celler for biomarkør-selektert avansert tykktarmskreft
En fase 1/2, biomarkør-tildelt, åpen merkelapp-doseeskalerings- og ekspansjonsstudie av allogene dobbelt-målrettede CAR-NK-celler som retter seg mot CEA (CEACAM5) og/eller GUCY2C (GCC) med en utforskende HER2/ERBB2-positiv kohort hos pasienter med avansert eller metastatisk kolorektalkreft
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Kreft i tykktarm og endetarm forblir en betydelig årsak til kreftrelatert sykelighet og dødelighet. CAR-NK-terapi utforskes som en potensielt tryggere, 'klar-til-bruk' adopterende celleterapiplattform med lavere risiko for graft-versus-host-sykdom og vanligvis mindre alvorlig cytokinfrigivelse enn CAR-T i tidlige erfaringer.
Målseleksjon for solide svulster er begrenset av tumorheterogenitet og on-target/off-tumor-uttrykk. For å redusere antigendekning og øke tumorselektiviteten, tester denne studien dobbeltmålgjenkjenning mot CRC-assosierte antigen: CEA (CEACAM5) og GUCY2C (GCC), med en HER2/ERBB2-positiv undergruppe som en utforskende populasjon. GUCY2C opprettholdes ofte i primær og metastatisk CRC og er et veletablert CRC-målantigen. HER2-amplifisering/overuttrykk forekommer hos et mindretall av metastatisk CRC og kan identifiseres med validerte IHC/ISH- eller genomiske analyser. Biomarkørvurdering og målparseleksjon: Svulstvev (arkiv eller ferskt) testes av sentrallaboratorie immunhistokjemi (IHC) for CEA og GUCY2C, og med HER2-testing i henhold til kreft i tykktarm og endetarm-kriterier (IHC med refleksamplifiseringstesting etter behov). Deltakere må oppfylle samuttrykksgrenser for ett antigenpar og tildeles deretter. Etter del A (doseøkning), vil en forhåndsspesifisert seleksjonsalgoritme nominere målparet for utvidelse ved bruk av en sammensatt poengsum inkludert DLT-rate, gjennomførbarhet/produksjonssuksess, ORR/DCR-signaler, CAR-NK-persistens og bevis for målengasjement. Behandlingsplan: Deltakere mottar lymfodepleterende kjemoterapi etterfulgt av infusjon av de tildelte dobbeltmål CAR-NK-cellene. En andre infusjon i samme syklus kan tillates i utvalgte dosenivåer hvis sikkerhetskriterier er oppfylt. Innleggelse/nær overvåking kreves i den tidlige perioden etter infusjon.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Seni S Lu, Phd
- Telefonnummer: +86 13076790030
- E-post: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Studiesteder
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Kina, 518036
- Rekruttering
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Ta kontakt med:
- Zhen J Peng, Phd
- Telefonnummer: +8613076790039
- E-post: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Histologisk bekreftet kolorektal adenokarcinom som er uopererbar eller metastatisk og har progrediert etter, er intolerante mot, eller ikke er egnet for standardbehandlinger.
- Målbar sykdom ifølge RECIST v1.1 (med mindre i minimal residual disease (MRD) eller post-reseksjons kohorter hvis en fremtidig endring er planlagt).
- Tumorantigen samuttrykk som oppfyller sentrallaborets terskler for ett av følgende par: CEA+GUCY2C, CEA+HER2, eller GUCY2C+HER2.
- ECOG ytelsesstatus 0-1.
- Tilstrekkelig organfunksjon (hematologisk, renal, hepatisk og kardiell) som definert i protokollen.
- Restituert til Grad <=1 fra tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter (unntatt stabil Grad 2 nevropati eller alopeci).
- Forventet levetid >= 12 uker.
- Villighet til å bruke effektiv prevensjon under studien og i en protokoll-definert periode etter celleinfusjon.
Eksklusjonskriterier:
- Aktiv, ukontrollert infeksjon (inkludert ukontrollert HBV/HCV) eller kjent ukontrollert HIV-infeksjon.
- Aktive CNS-metastaser som er symptomatiske eller krever økende steroider. (Stabil behandlet CNS-sykdom kan tillates ifølge protokollen.)
- Tidligere genmodifisert celleterapi (CAR-T/CAR-NK/TCR-T) innen 6 måneder, eller annen tidligere behandling som etter forskerens vurdering øker risikoen for alvorlig toksisitet.
- Klinisk signifikant autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppresjon de siste 6 månedene.
- Samtidig kreftbehandling (annet enn protokoll-tillatt overgangsbehandling) under DLT-vinduet.
- Gravid eller ammende.
- Signifikant kardiovaskulær sykdom (f.eks. nylig hjerteinfarkt, ukontrollert arytmi), ukontrollert lungesykdom, eller annen alvorlig komorbiditet som vil øke risikoen.
- Kjent overfølsomhet for studiens kjemoterapikomponenter (fludarabin/cyklofosfamid) eller påkrevde støttemedisiner.
- Enhver tilstand som etter forskerens mening vil forstyrre studie-deltakelse, sikkerhets-overvåking, eller tolkning av resultater.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: CEA+GUCY2C Dual CAR-NK
CRC med tumor co-ekspresjon av CEA (CEACAM5) og GUCY2C (GCC) over forhåndsdefinerte terskler.
|
Allogeneiske dobbeltmålrettede CAR-NK-celler produsert fra navlestrengsblodavledede NK-celler, genetisk modifisert til å uttrykke en tandem (dobbeltbindende) CAR, et IL-15-støtteelement (f.eks. membranbundet IL-15 eller IL-15/IL-15R-fusjon), og en inducerbar selvmordsknapp
|
|
Eksperimentell: CEA+HER2 Dual CAR-NK
KRC med CEA-uttrykk og HER2/ERBB2-positivitet (HER2-kriterier i henhold til KRC-testveiledning).
|
Allogeneiske dobbeltmålrettede CAR-NK-celler produsert fra navlestrengsblodavledede NK-celler, genetisk modifisert til å uttrykke en tandem (dobbeltbindende) CAR, et IL-15-støtteelement (f.eks. membranbundet IL-15 eller IL-15/IL-15R-fusjon), og en inducerbar selvmordsknapp
|
|
Eksperimentell: GUCY2C+HER2 Dual CAR-NK
CRC med GUCY2C-uttrykk og HER2/ERBB2-positivitet (delmengde).
|
Allogeneiske dobbeltmålrettede CAR-NK-celler produsert fra navlestrengsblodavledede NK-celler, genetisk modifisert til å uttrykke en tandem (dobbeltbindende) CAR, et IL-15-støtteelement (f.eks. membranbundet IL-15 eller IL-15/IL-15R-fusjon), og en inducerbar selvmordsknapp
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Forekomsten av dosebegrensende toksisiteter (DLT-er) gradert etter CTCAE v5.0.
Tidsramme: 28 dager
|
28 dager
|
|
Maksimal tolerert dose (MTD)
Tidsramme: 28 dager
|
28 dager
|
|
Objektiv responsrate (ORR) etter RECIST v1.1 i ekspansjonskohorten.
Tidsramme: 12 uker
|
12 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Sykdomskontrollrate (DCR)
Tidsramme: 24 måneder
|
24 måneder
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: 24 måneder
|
24 måneder
|
|
Forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger (AEs)
Tidsramme: 24 måneder
|
24 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- EB-CARNK-CRC-101
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .