Dvojitě cílené CAR-NK buňky pro pokročilý kolorektální karcinom vybraný na základě biomarkerů
Fáze 1/2, biomarkerově přiřazená, otevřená studie s eskalací a expanzí dávky alogenních NK buněk s dvojitým cílem CAR cílených na CEA (CEACAM5) a/nebo GUCY2C (GCC) s průzkumnou kohortou HER2/ERBB2-pozitivních pacientů s pokročilým nebo metastatickým kolorektálním karcinomem
Účastníci jsou zařazeni do jedné ze tří duálně cílených skupin na základě koexprimace nádorového antigenu: (1) CEA+GUCY2C, (2) CEA+HER2, nebo (3) GUCY2C+HER2.
Po eskalaci dávky bude vybrán nejvhodnější cílový pár (na základě bezpečnosti, proveditelnosti a časných signálů účinnosti/biomarkerů) pro expanzi dávky.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Kolorektální karcinom zůstává významnou příčinou morbidity a mortality související s rakovinou. Terapie CAR-NK je zkoumána jako potenciálně bezpečnější platforma adopční buněčné terapie 'z regálu' s nižším rizikem reakce štěpu proti hostiteli a obvykle méně závažným uvolňováním cytokinů než CAR-T v prvních zkušenostech.
Výběr cíle pro solidní nádory je omezen heterogenitou nádoru a expresí na cíli/mimo nádor. Pro snížení úniku antigenu a zvýšení selektivity vůči nádoru tato studie testuje dvojitou cílovou rozpoznávací schopnost proti antigenům spojeným s CRC: CEA (CEACAM5) a GUCY2C (GCC), s podskupinou pozitivní na HER2/ERBB2 jako exploratorní populací. GUCY2C je často zachován v primárním a metastatickém CRC a je dobře etablovaným cílovým antigenem CRC. Amplifikace/přeexprimace HER2 se vyskytuje u menšiny metastatických CRC a může být identifikována validovanými IHC/ISH nebo genomickými testy. Hodnocení biomarkerů a výběr cílového páru: Nádorová tkáň (archivní nebo čerstvá) je testována centrální laboratoří imunohistochemií (IHC) na CEA a GUCY2C a testováním HER2 podle kritérií kolorektálního karcinomu (IHC s reflexním testem amplifikace podle potřeby). Účastníci musí splnit prahové hodnoty koexprese pro jeden pár antigenů a jsou podle toho zařazeni. Po části A (eskalace dávky) předem stanovený výběrový algoritmus navrhne cílový pár pro expanzi pomocí kompozitního skóre zahrnujícího míru DLT, proveditelnost/úspěšnost výroby, signály ORR/DCR, perzistenci CAR-NK a důkazy o zapojení cíle. Plán léčby: Účastníci dostávají lymfodepleční chemoterapii následovanou infuzí přidělených dvojitě cílových buněk CAR-NK. Druhá infuze ve stejném cyklu může být povolena ve vybraných dávkových úrovních, pokud jsou splněna bezpečnostní kritéria. Hospitalizace/blízké monitorování je vyžadována v raném období po infuzi.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Seni S Lu, Phd
- Telefonní číslo: +86 13076790030
- E-mail: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Studijní místa
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Čína, 518036
- Nábor
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Kontakt:
- Zhen J Peng, Phd
- Telefonní číslo: +8613076790039
- E-mail: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Histologicky potvrzený kolorektální adenokarcinom, který je neoperovatelný nebo metastatický a pokročil po standardní terapii, je na ni netolerantní nebo pro ni není vhodný.
- Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 (pokud není v kohortě s minimálním reziduálním onemocněním (MRD) nebo po resekci, pokud je plánována budoucí změna protokolu).
- Koexprese nádorových antigenů splňující prahové hodnoty centrální laboratoře pro jeden z následujících párů: CEA+GUCY2C, CEA+HER2 nebo GUCY2C+HER2.
- Výkonnostní stav ECOG 0-1.
- Dostatečná funkce orgánů (hematologická, renální, jaterní a srdeční) podle definice v protokolu.
- Zotavení na stupeň ≤1 z předchozí léčebné toxicity (kromě stabilní neuropatie nebo alopecie stupně 2).
- Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů.
- Ochota používat účinnou antikoncepci během studie a po dobu definovanou protokolem po infuzi buněk.
Kritéria pro vyloučení:
- Aktivní, nekontrolovaná infekce (včetně nekontrolované HBV/HCV) nebo známá nekontrolovaná infekce HIV.
- Aktivní metastázy CNS, které jsou symptomatické nebo vyžadují zvyšování dávek steroidů. (Stabilní léčené onemocnění CNS může být podle protokolu povoleno.)
- Předchozí genově modifikovaná buněčná terapie (CAR-T/CAR-NK/TCR-T) do 6 měsíců nebo jakákoliv předchozí terapie, která podle posouzení výzkumníka zvyšuje riziko závažné toxicity.
- Klinicky významné autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresi v posledních 6 měsících.
- Současná protinádorová terapie (jiná než povolená přemosťovací léčba podle protokolu) během okna DLT.
- Těhotenství nebo kojení.
- Významné kardiovaskulární onemocnění (např. nedávný infarkt myokardu, nekontrolovaná arytmie), nekontrolované plicní onemocnění nebo jiná závažná komorbidita, která by zvýšila riziko.
- Známá přecitlivělost na složky studijní chemoterapie (fludarabin/cyklofosfamid) nebo na požadovanou podpůrnou medikaci.
- Jakýkoliv stav, který by podle názoru výzkumníka mohl narušit účast na studii, sledování bezpečnosti nebo interpretaci výsledků.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: CEA+GUCY2C duální CAR-NK
CRC s nádorovou koexpresí CEA (CEACAM5) a GUCY2C (GCC) nad předem stanovenými prahy.
|
Alogenní duálně cílené CAR-NK buňky vyrobené z NK buněk získaných z pupečníkové krve, geneticky upravené k expresi tandemového (duálně vázajícího) CAR, podpůrného prvku IL-15 (např. membránově vázaného IL-15 nebo fúze IL-15/IL-15R) a inducibilního bezpečnostního spínače
|
|
Experimentální: CEA+HER2 Dual CAR-NK
CRC s expresí CEA a pozitivitou HER2/ERBB2 (kritéria HER2 dle doporučení pro testování CRC).
|
Alogenní duálně cílené CAR-NK buňky vyrobené z NK buněk získaných z pupečníkové krve, geneticky upravené k expresi tandemového (duálně vázajícího) CAR, podpůrného prvku IL-15 (např. membránově vázaného IL-15 nebo fúze IL-15/IL-15R) a inducibilního bezpečnostního spínače
|
|
Experimentální: GUCY2C+HER2 Duální CAR-NK
CRC s expresí GUCY2C a HER2/ERBB2 pozitivitou (podskupina).
|
Alogenní duálně cílené CAR-NK buňky vyrobené z NK buněk získaných z pupečníkové krve, geneticky upravené k expresi tandemového (duálně vázajícího) CAR, podpůrného prvku IL-15 (např. membránově vázaného IL-15 nebo fúze IL-15/IL-15R) a inducibilního bezpečnostního spínače
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Výskyt toxicit limitujících dávku (DLT) klasifikovaných podle CTCAE v5.0.
Časové okno: 28 dnů
|
28 dnů
|
|
Maximální tolerovaná dávka (MTD)
Časové okno: 28 dní
|
28 dní
|
|
Míra objektivní odpovědi (ORR) podle RECIST v1.1 v expanzní kohortě.
Časové okno: 12 týdnů
|
12 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Míra kontroly onemocnění (DCR)
Časové okno: 24 měsíců
|
24 měsíců
|
|
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: 24 měsíců
|
24 měsíců
|
|
Výskyt a závažnost nežádoucích účinků (AEs)
Časové okno: 24 měsíců
|
24 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- EB-CARNK-CRC-101
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na EB-DUO-CAR-NK-CEA/GCC (IV)
-
BayerDokončeno