Kaksoiskohde-CAR-NK-solut biomarkkerivalikoidulle edistyneelle paksusuolen syövälle
Fai 1/2, biomarkkereiden perusteella jaetun, avoimen leimauksen annoksen nosto- ja laajennustutkimus allogeenisista kaksikohde-CAR-NK-soluista, jotka kohdistuvat CEA:han (CEACAM5) ja/tai GUCY2C:hen (GCC) HER2/ERBB2-positiivisen kohortin tutkimusosuudella kehittyneen tai etäpesäkkeellisen paksu- ja peräsuolen syövän potilailla
Osallistujat jaetaan yhteen kolmesta kaksikohtaisesta ryhmästä kasvainantigeenien yhteisilmentymän perusteella: (1) CEA+GUCY2C, (2) CEA+HER2 tai (3) GUCY2C+HER2.
Annoksen nostamisen jälkeen valitaan sopivin kohdepari (turvallisuuden, toteutettavuuden ja varhaisten teho- tai biomarkkerisignaalien perusteella) annoksen laajentamista varten.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Suolistosyöpä on edelleen merkittävä syöpään liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden aiheuttaja. CAR-NK-terapiaa tutkitaan mahdollisesti turvallisempana, 'valmiina' adoptiivisena soluterapia-alustana, jolla on pienempi riski siirre-vastaan-isäntä-tautiin ja tyypillisesti vähemmän vakava sytokiinivapautus kuin CAR-T:llä varhaisissa kokemuksissa.
Kiinteiden kasvainten kohdevalinta on rajoitettua kasvainten heterogeenisuuden ja kohdistetun/kohdistamattoman ilmentymisen vuoksi. Antigeenipakojen vähentämiseksi ja kasvainvalikoivuuden lisäämiseksi tässä tutkimuksessa testataan kaksoiskohdetunnistusta CRC:hen liittyviä antigeenejä vastaan: CEA (CEACAM5) ja GUCY2C (GCC), HER2/ERBB2-positiivisen osajoukon ollessa tutkiva populaatio. GUCY2C säilyy usein primaarisessa ja metastatisessa CRC:ssä ja on vakiintunut CRC-kohdeantigeeni. HER2-amplifikaatio/ylituotto esiintyy vähemmistössä metastatisesta CRC:stä ja sen voi tunnistaa validoitujen IHC/ISH- tai genomisten testien avulla. Biomarkkeriarviointi ja kohdeparin valinta: Kasvainkudosta (arkistoitu tai tuore) testataan keskitetyssä laboratoriossa immunohistokemiallisesti (IHC) CEA:lle ja GUCY2C:lle sekä HER2-testauksella suolistosyöpäkriteerien mukaisesti (IHC tarvittaessa vahvistusamplifikaatiotestauksella). Osallistujien on täytettävä yhteisilmentymiskynnykset yhdelle antigeeniparille ja heidät määrätään sen mukaisesti. Osa A:n (annoksenkorotus) jälkeen ennalta määrätty valinta-algoritmi nimeää kohdeparin laajennusta varten käyttäen yhdistelmäpisteytystä, joka sisältää DLT-astetta, toteutettavuutta/tuotannon onnistumista, ORR/DCR-signaaleja, CAR-NK-pysyvyyttä ja kohdevaikutuksen todisteita. Hoitosuunnitelma: Osallistujat saavat lymfodepletoivaa kemoterapiaa, jota seuraa määrättyjen kaksoiskohde-CAR-NK-solujen infuusio. Toinen infuusio samassa syklissä voidaan sallia valituilla annostasoilla, jos turvallisuuskriteerit täyttyvät. Sairaalahoito/läheinen seuranta vaaditaan varhaisella infuusionjälkeisellä kaudella.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Seni S Lu, Phd
- Puhelinnumero: +86 13076790030
- Sähköposti: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Opiskelupaikat
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Kiina, 518036
- Rekrytointi
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Zhen J Peng, Phd
- Puhelinnumero: +8613076790039
- Sähköposti: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Histologisesti vahvistettu suoliston adenokarsinooma, joka on poistamaton tai metastasoitunut ja on edennyt standardihoidon jälkeen, on sietämätön sille tai on sopimaton standardihoidolle.
- Mitattu sairaus RECIST v1.1:n mukaisesti (paitsi vähäisen jäännössairauden (MRD) tai resektion jälkeisissä kohorteissa, jos tulevaa muutosta suunnitellaan).
- Kasvainantigeenien yhteisesiintyminen, joka täyttää keskitetyn laboratorion kynnysarvot yhdelle seuraavista pareista: CEA+GUCY2C, CEA+HER2 tai GUCY2C+HER2.
- ECOG-toimintakykyaste 0-1.
- Riittävä elinten toiminta (hematologinen, renaalinen, hepaattinen ja kardiaalinen) protokollassa määritellyllä tavalla.
- Toipunut aiemmasta hoidon aiheuttamasta myrkyllisyydestä asteeseen <=1 (paitsi vakaa asteen 2 neuropatia tai alopeesia).
- Elinaika >= 12 viikkoa.
- Halukkuus käyttää tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja protokollassa määritellyn ajan solujen infuusion jälkeen.
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivinen, hallitsematon infektio (mukaan lukien hallitsematon HBV/HCV) tai tunnettu hallitsematon HIV-infektio.
- Aktiiviset CNS-metastaasit, jotka ovat oireellisia tai vaativat steroidien annoksen nostamista. (Stabiili hoidettu CNS-sairaus voidaan sallia protokollan mukaisesti.)
- Aiempi geenimuunneltu soluterapia (CAR-T/CAR-NK/TCR-T) 6 kuukauden sisällä tai mikä tahansa aiempi hoito, joka tutkijan arvion mukaan lisää vakavan toksisuuden riskiä.
- Kliinisesti merkittävä autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systemaattista immunosupressiota viimeisen 6 kuukauden aikana.
- Samanaikainen syöpähoito (muu kuin protokollan sallima siltahoito) DLT-ikkunan aikana.
- Raskaana tai imettävä.
- Merkittävä sydän- ja verisuonitauti (esim. äskettäinen sydäninfarkti, hallitsematon rytmihäiriö), hallitsematon keuhkosairaus tai muu vakava komorbiditeetti, joka lisäisi riskiä.
- Tunnettu yliherkkyys tutkimuksen kemoterapian komponenteille (fludarabiini/syklofosfamidi) tai vaadittaville tukilääkkeille.
- Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimukseen osallistumista, turvallisuuden seurantaa tai tulosten tulkintaa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: CEA+GUCY2C Dual CAR-NK
KOL, jossa kasvaimessa on CEA:n (CEACAM5) ja GUCY2C:n (GCC) yhteisekspressiota ennalta määriteltyjä kynnysarvoja korkeammilla tasoilla.
|
Allogeeniset kaksi-kohdetta tunnistavat CAR-NK-solut, jotka on valmistettu napanuorasta peräisin olevista NK-soluista, geneettisesti muunneltuja ilmaisemaan tandem (kaksoissitoutumisen) CAR-rakenteen, IL-15-tukielementin (esim. kalvoon sitoutunut IL-15 tai IL-15/IL-15R-fuusio) ja indusoitavan itsemurhakytkimen
|
|
Kokeellinen: CEA+HER2 Dual CAR-NK
CRC CEA-ilmentymällä ja HER2/ERBB2-positiivisuudella (HER2-kriteerit CRC-testausohjeen mukaisesti).
|
Allogeeniset kaksi-kohdetta tunnistavat CAR-NK-solut, jotka on valmistettu napanuorasta peräisin olevista NK-soluista, geneettisesti muunneltuja ilmaisemaan tandem (kaksoissitoutumisen) CAR-rakenteen, IL-15-tukielementin (esim. kalvoon sitoutunut IL-15 tai IL-15/IL-15R-fuusio) ja indusoitavan itsemurhakytkimen
|
|
Kokeellinen: GUCY2C+HER2 Kaksois CAR-NK
CRC, jossa on GUCY2C-ilmentymä ja HER2/ERBB2-positiivisuus (osajoukko).
|
Allogeeniset kaksi-kohdetta tunnistavat CAR-NK-solut, jotka on valmistettu napanuorasta peräisin olevista NK-soluista, geneettisesti muunneltuja ilmaisemaan tandem (kaksoissitoutumisen) CAR-rakenteen, IL-15-tukielementin (esim. kalvoon sitoutunut IL-15 tai IL-15/IL-15R-fuusio) ja indusoitavan itsemurhakytkimen
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Annoksen rajoittavien myrkyllisyystapahtumien (DLT) esiintyvyys CTCAE v5.0:n mukaan arvioituina.
Aikaikkuna: 28 päivää
|
28 päivää
|
|
Suurin siedetty annos (MTD)
Aikaikkuna: 28 päivää
|
28 päivää
|
|
Tavoitevasteprosentti (ORR) RECIST v1.1:n mukaisesti laajennuskohortissa.
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
12 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Taudin torjuntanopeus (DCR)
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
24 kuukautta
|
|
Progression-free survival (PFS)
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
24 kuukautta
|
|
Haittatapahtumien (AEs) esiintymistiheys ja vakavuus
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- EB-CARNK-CRC-101
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .